張英杰 張永健 房聰聰 齊 歡 朱曉亮

(秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院,秦皇島,066003)

高尿酸血癥因慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者腎小球?yàn)V過(guò)率降低而導(dǎo)致尿酸代謝功能異常引起,常伴有惡心、嘔吐、水腫、疼痛等癥狀,嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量[1-2]?，F(xiàn)階段治療CKD高尿酸血癥的主要方法為藥物治療,但西藥治療不僅不良反應(yīng)多,長(zhǎng)期服用還對(duì)腎臟造成了不同程度的損傷[3]。目前,臨床認(rèn)為CKD高尿酸血癥由飲食不當(dāng)、腎功能不全等多種因素造成[4]。中醫(yī)學(xué)指出,CKD屬于“痹證”,因脾腎虧虛,濕、瘀、熱、毒、侵入體內(nèi)所致,故臨床治療應(yīng)以益氣補(bǔ)腎、活血化瘀、清熱解毒的治療原則[5]。有研究表明,大黃牡丹湯治療腸胃疾病方面已取得重大效果,這與本研究的CKD高尿酸血癥患者尿酸通過(guò)腸道排泄有著密切關(guān)系,且已被證實(shí)能夠減輕患者炎癥反應(yīng),保護(hù)腸功能,提高治療效果[6]。故推測(cè)將大黃牡丹湯用于CKD高尿酸血癥的治療中或可減輕炎癥反應(yīng),提高臨床療效?；诖?本研究主要探討CKD高尿酸血癥患者經(jīng)大黃牡丹湯加味治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2022年6月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院收治的88例CKD高尿酸血癥患者作為研究對(duì)象,接受別嘌醇片治療的CKD高尿酸血癥患者42例作為對(duì)照組,選取接受大黃牡丹湯加味聯(lián)合別嘌醇片治療的CKD高尿酸血癥患者46例作為觀察組。其中男48例,平均年齡(55.42±2.65)歲,女40例,平均年齡(56.01±2.57)歲。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):20210917),患者及家屬均在治療前簽署知情同意書(shū)。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 患者基線數(shù)據(jù)比較[mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照美國(guó)NKF-KDOQI制定的《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》[7]中關(guān)于CKD的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn),符合CKD1-3期;2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),符合肝腎陰虛兼濕濁證或兼血瘀證,主癥:腰部酸痛,面浮肢腫,惡心嘔吐;次癥:四肢乏力;脘腹脹滿,脈沉弦。3)經(jīng)血尿酸檢查,男性>420 μmol/L(7.0 mg/dL),女性>360 μmol(6 mg/dL)則診斷為高尿酸血癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn);2)年齡20～75歲;3)依從性好;4)臨床資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并惡性腫瘤患者;2)合并血液系統(tǒng)疾病患者;3)孕產(chǎn)婦及哺乳期患者;4)原發(fā)性高尿酸血癥;5)合并精神障礙患者;6)對(duì)本研究用藥過(guò)敏患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)未完成答卷;2)無(wú)效答卷;3)失訪資料。

1.6 治療方法 對(duì)照組接受常規(guī)治療:指導(dǎo)患者控制血壓、血糖,低脂、低鹽飲食,改善貧血,糾正水電解質(zhì)紊亂及堿化尿液,口服別嘌醇片100 mg,1次/d,療程為8周。觀察組接受常規(guī)+大黃牡丹湯加味治療:常規(guī)治療方法同對(duì)照組,口服大黃牡丹湯加味。

大黃牡丹湯加味處方如下:大黃12 g、牡丹9 g、桃仁12 g、芒硝9 g、冬瓜子25 g加清水1 000 mL,煎制200 mL,100 mL/次,早晚口服,療程為8周。別嘌醇片(廣州康和藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H44021695,生產(chǎn)批號(hào):20190808,100 mg/片)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要結(jié)局指標(biāo) 觀察腎功能指標(biāo):血肌酐(Serum Creatinine,SCr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、尿酸(Uric Acid,UA)、腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular Filtration Rate,GFR)、24 h尿蛋白定量、24 h尿酸等指標(biāo)。

1.7.2 次要結(jié)局指標(biāo) 腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP),中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。于治療前、治療8周后,抽取患者晨起外周靜脈血,在4 ℃下進(jìn)行離心處理,3 000 r/min,離心10 min,離心半徑為10 cm,取血清待檢,采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)通用公司,DMR4577型)檢測(cè)SCr、BUN、GFR、UA、CRP、24 h尿蛋白定量、24 h尿酸等指標(biāo),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(上海酶聯(lián)生物科技有限公司試劑盒)檢測(cè)TNF-α、IL-6。于治療8周后,根據(jù)臨床癥狀對(duì)2組患者的中醫(yī)證候積分進(jìn)行評(píng)估,主要包括面浮肢腫、倦怠乏力、脘腹脹滿、懶言氣短等,以上無(wú)癥狀記為0分,輕度記為2分,中度記為4分,重度記為6分。觀察并記錄2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況[9]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》,顯效:臨床癥狀消失,且UA水平降低大于20%;有效:臨床癥狀明顯改善,且UA水平降低10%～20%;無(wú)效:臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重,且UA水平無(wú)明顯變化?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎功能指標(biāo)比較 治療8周后,觀察組SCr、BUN、UA、GFR水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組GFR水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者腎功能指標(biāo)比較

2.2 2組患者尿酸代謝指標(biāo)比較 治療8周,觀察組24 h尿蛋白定量、24 h尿酸水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者尿酸代謝指標(biāo)比較

2.3 2組患者炎癥介質(zhì)比較 治療8周后,2組炎癥介質(zhì)水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者炎癥介質(zhì)水平比較

2.4 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療8周后,2組中醫(yī)證候積分均改善,且觀察組比對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 2組患者臨床療效比較 治療8周后,觀察組臨床療效高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 不良反應(yīng) 2組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示,受多種因素的影響,我國(guó)CKD的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì),其中CDK高尿酸血癥的發(fā)病率為36.6%～50.0%,而高尿酸血癥可加劇CDK進(jìn)展,導(dǎo)致腎功能衰竭,累及機(jī)體其他臟器,從而大大增加心血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前治療CDK的主要方法為藥物治療,藥物治療主要分為2種,第一,促進(jìn)尿酸排泄藥物;第二,抑制尿酸生成藥物[11]。別嘌醇片是一種常用的降尿酸藥物,主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤脫氫酶的活性減少尿酸的生成,但長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致患者的胃腸道、肝腎功能和血液系統(tǒng)等存在不同的損傷[12]。因此,僅僅依靠西醫(yī)治療遠(yuǎn)期療效并不理想,必須尋求更安全、更有效的治療手段。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CKD高尿酸血癥屬于溺毒、關(guān)格、水腫、癃閉、淋證等范疇,多因脾腎虧虛導(dǎo)致毒、瘀、熱、濕邪乘虛侵入體內(nèi),發(fā)為本病[13]?！端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》曰:“腎者水臟,主津液?！盵14]《中臟經(jīng)·論淋》云:“諸淋與小便不利者,皆由五臟不通,六腑不合,三焦痞澀,榮衛(wèi)耗失,冒熱飲酒,過(guò)醉入房,竭散精神,勞傷氣血……砂淋者,又如以水煮鹽,火大水少,鹽漸成石?！盵15]《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰:“腎生骨髓?！盵16]《外臺(tái)秘要》云:“其晝靜而夜發(fā),發(fā)即徹髓酸疼不歇,其病如虎之嚙,故名為白虎之病也?！盵17]《丹溪心法》云:“肥人肢節(jié)痛,多是風(fēng)濕與痰飲流注經(jīng)絡(luò)而痛,瘦人肢節(jié)痛,是血虛?！盵18]《醫(yī)宗必讀》云:“清其積熱,滌去沙石,則水道自通?！盵19]腎主水,司開(kāi)闔,腎虛則導(dǎo)致無(wú)權(quán)運(yùn)化津液,聚而生濕,久之生熱,濕、熱相互融合,形成濕熱,日久生濁,濕濁傷及正氣,血不能行,形成血瘀。濕濁、濕熱、血瘀久而不愈,則生毒。CKD高尿酸血癥多因先天稟賦不足或喜食甘肥厚味,久則累及脾腎,傷陽(yáng)損陰,陽(yáng)虛濕濁內(nèi)生,阻于經(jīng)脈化而為瘀,因虛致實(shí),虛實(shí)并進(jìn),日久難愈而致濁毒瘀積,故CKD高尿酸血癥患者多屬本虛標(biāo)實(shí),脾腎氣虛為本,濕、濁、熱、瘀、毒為標(biāo),因此治療CKD高尿酸血癥患者應(yīng)以瀉熱逐瘀、活血祛濕為主[20]。

大黃牡丹湯源自張機(jī)《金匱要略》,書(shū)中記載:“腸癰者,少腹腫痞,按之即疼如淋,小便自調(diào),時(shí)時(shí)發(fā)熱,自汗出,復(fù)惡寒,其脈遲緊者,膿未成可下之,當(dāng)有血,脈洪數(shù)者,膿已成,不可下也,大黃牡丹皮湯主之。”[21]大黃牡丹湯大黃、牡丹皮、桃仁、冬瓜子、芒硝組成,其中大黃,具有清熱瀉火、利水除濕的功效,利于消腫;《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“味苦寒。主下瘀血,血閉寒熱,破癥瘕積聚,留飲宿食,蕩滌腸胃,推陳致新,通利水谷,調(diào)中化食,安和五臟”[22];桃仁具有活血化瘀之效;二者相輔相成利于解毒瀉熱化瘀;牡丹皮性寒味苦,具有消炎、解熱涼血、散血之效,與桃仁配合,具有活血化瘀、消腫止痛的功效;冬瓜子具有清熱解毒、利水消腫之效;芒硝具有消炎、瀉熱解毒之效;諸藥合用,具有活血祛瘀、瀉熱解毒、祛濕消腫之效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示,持續(xù)的高尿酸水平是加劇腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,尿酸水平升高是尿酸代謝異常的表現(xiàn)[23]。人體大部分的尿酸通過(guò)腎臟排出,而剩下的一小部分通過(guò)腸道微生物分解排出。一般情況下,人體尿酸的生成與排泄處于平衡狀態(tài),一旦打破平衡,尿酸水平則隨之升高。本研究結(jié)果顯示,2組患者經(jīng)過(guò)治療8周后,觀察組SCr、BUN、UA水平均低于對(duì)照組,觀察組GFR水平高于對(duì)照組,觀察組24 h尿蛋白定量、24 h尿酸水平均低于對(duì)照組,說(shuō)明大黃牡丹湯加味用于CKD高尿酸血癥患者的治療可改善腎功能。究其原因,大黃牡丹湯加味中的大黃含有活性成分的大黃酸,能夠促進(jìn)尿酸、肌酐的排出,牡丹皮有利尿作用,通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄、增加GFR,改善腎功能;大黃中的大黃素可抑制腸黏膜細(xì)胞的凋亡,保護(hù)腸黏膜屏障,芒硝有排毒通便的功效,大黃為君藥,芒硝為臣藥,二者配合,可促進(jìn)腸道蠕動(dòng),有清熱解毒、瀉下通便的作用,從而加快尿酸代謝,降低尿酸水平,保護(hù)腎功能。本研究結(jié)果顯示,治療8周后,2組炎癥介質(zhì)水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組。說(shuō)明大黃牡丹湯加味用于CKD高尿酸血癥患者的治療可降低炎癥介質(zhì)水平。究其原因,牡丹皮中含有丹皮酚和芍藥苷,可起到解熱、抗炎作用。本研究結(jié)果顯示,2組中醫(yī)證候積分均改善,且觀察組比對(duì)照組低,說(shuō)明大黃牡丹湯加味用于CKD高尿酸血癥患者的治療可改善臨床癥狀。提示將大黃牡丹湯加味用于CKD高尿酸血癥患者的治療不僅能夠改善患者的腎功能,還能夠減輕患者浮腫、腹脹、疼痛等臨床癥狀,這主要與大黃牡丹湯加味中的桃仁、大黃、冬瓜子等具有活血消腫、通便、緩解疼痛的藥物有關(guān)。此外,本研究結(jié)果還顯示,大黃牡丹湯加味用于CKD高尿酸血癥患者的治療可顯著提高臨床療效,分析其原因?yàn)?大黃牡丹湯加味可以減輕CKD高尿酸血癥患者炎癥反應(yīng),緩解疼痛,恢復(fù)腎功能,進(jìn)而提高治療效果。最后,本研究中2組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),說(shuō)明大黃牡丹湯加味的安全性較高。此外,本研究存在局限性:回顧性研究分組存在選擇偏倚,隨訪時(shí)間較短,對(duì)照組除基礎(chǔ)治療外,僅僅以降低尿酸為主要治療方法,而觀察組除使用降低尿酸的藥物外,加用了大黃牡丹湯加味,大黃牡丹湯加味可能具有改善腎功能的作用等。

綜上所述,CKD高尿酸血癥患者經(jīng)大黃牡丹湯加味治療,可顯著減輕炎癥反應(yīng),降低尿酸水平,改善患者的腎功能和臨床癥狀,提高臨床療效,且安全性高。

利益沖突聲明:無(wú)。