袁善方 王 艷 唐啟盛 黃世敬 尹洪娜 林安基 孫文軍

(1 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腦病科,北京,100029; 2 云南省大理白族自治州中醫(yī)醫(yī)院針灸科,云南,671000; 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腦病科,北京,100053; 4 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院針灸科,哈爾濱,150001; 5 北京中醫(yī)藥大學廈門醫(yī)院腦病科,廈門,361001)

重度抑郁障礙(Major Depressive Disorder,MDD)是以長期精神低落,情緒消沉,認知功能障礙等為主要臨床癥狀的情感性精神障礙[1]。其患病率、復發(fā)率及致殘率都很高[2]。近年來,MDD的發(fā)病率逐漸升高,世界衛(wèi)生組織預測MDD將成為繼慢性缺血性心臟病后的全球第2大慢性疾病[3],流行病學調(diào)查表明,世界范圍內(nèi)抑郁癥的發(fā)病率高達5%,其中有15%～20%的患者終生發(fā)病[4]。研究表明,90%的自殺行為與精神或情感障礙有關,其中以MDD最為常見[5]。自殺行為不僅嚴重威脅患者自身的生命健康,也給家庭和社會帶來沉重的精神、經(jīng)濟負擔。目前西醫(yī)常用的抗抑郁藥物雖然臨床上有一定的抗抑郁作用,但長期應用會導致相應受體敏感度下降,從而使得臨床療效滯后,此外還伴有抗膽堿能活性、過度鎮(zhèn)靜、心血管、胃腸道等不良反應,停藥后抑郁復發(fā)率高等問題[6]。我們前期研究發(fā)現(xiàn),MDD分為心脾兩虛證、腎虛肝郁證、肝郁脾虛證、心腎不交證、肝膽濕熱證、心膽氣虛證6種證候,其中心脾兩虛型MDD的主要治法為補益心脾法[7],代表方劑為歸脾湯。目前雖有部分文獻對補益心脾法在治療心脾兩虛型MDD的作用做了探討,但多為短期研究,缺乏長期應用該法降低抑郁患者自殺意念的研究證據(jù)。本研究通過前瞻性隊列研究方法,對補益心脾法降低心脾兩虛型MDD患者自殺意念的臨床療效進行研究,評價不同隊列和不同暴露水平的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 招募2017年1月至2018年4月于全國13家三級甲等中醫(yī)醫(yī)院、精神?？漆t(yī)院以及中西醫(yī)結合醫(yī)院(北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學廈門醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學蘇州附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院、清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院、北京回龍觀醫(yī)院、北京市朝陽區(qū)第三醫(yī)院)住院及門診就診的心脾兩虛型MDD患者366例。研究方案通過了所有分中心倫理委員會審查。所有符合本研究納入標準的受試者均為自愿參與并簽署知情同意書。本研究方案獲得北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審批號:XJKTPJ-BYZSY-2016-01)。

本研究為多中心、前瞻性隊列研究,在患者自主選擇的前提下,根據(jù)其治療方式將符合納入及排除標準的患者自然形成3個隊列:1)中醫(yī)治療隊列:治療模式為辨證論治,給予補益心脾法的中藥湯劑或?qū)闹谐伤?2)西醫(yī)治療隊列:治療模式為規(guī)范化抗抑郁治療;3)中西醫(yī)結合治療隊列:治療模式為同時接受規(guī)范化抗抑郁治療及服用中藥湯劑或中成藥。

選擇中醫(yī)治療或中西醫(yī)治療的患者,根據(jù)其自主選擇的治療時長分為3個暴露水平:1)高水平:累計使用中藥治療(中藥湯劑或中成藥)時間達1年及以上;2)中水平:累計使用中藥治療(中藥湯劑或中成藥)時間達半年以上,不足1年;3)低水平:累計使用中藥治療(中藥湯劑或中成藥)時間不足半年。選擇西醫(yī)治療的患者僅使用西醫(yī)規(guī)范化抗抑郁治療,不進行暴露時間水平分層。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用美國精神醫(yī)學學會編著的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版(DSM-5)中MDD的診斷標準[8]。患者在2周時期內(nèi),出現(xiàn)5個或以上的MDD癥狀,與既往功能相比有顯著變化,且其中至少1項是主觀報告或他人觀察的心情抑郁或喪失興趣、愉悅感。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會2008年發(fā)布的行業(yè)標準《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南·西醫(yī)疾病部分》“抑郁癥”章節(jié)中“心脾兩虛證”的證候診斷標準[9],患者以心境低落為主要癥狀,兼見多思善慮,心悸膽怯,倦怠乏力,神疲,失眠,納差,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細緩。

1.3 納入標準 同時符合以下條件者:1)年齡18～65周歲;2)符合上述西醫(yī)MDD診斷標準;3)符合心脾兩虛證的證候診斷標準;4)生命體征平穩(wěn),神志清楚,有一定表達能力;5)蒙哥馬利-阿斯伯格格抑郁評定量表(Montgory-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)評分≥12分[10];6)能夠運用手機終端進行自我評估;7)患者對本研究方案知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 符合以下任意1項者:1)患有繼發(fā)MDD的相關軀體疾病;2)同時符合其他證候診斷標準;3)西醫(yī)臨床診斷為非MDD精神病;4)物質(zhì)依賴或酗酒者;5)肝腎功能嚴重不全者;6)孕期或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 符合以下任意一項者:1)在觀察期間服用其他影響研究療效判定的藥物;2)由于非藥物因素而中斷治療;3)治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件不能繼續(xù)進行治療;4)在治療結束后失訪。

1.6 治療方法

1.6.1 中醫(yī)治療 補益心脾法采用歸脾湯為核心方劑化裁治療,具體處方如下:白術30 g、茯苓30 g、黨參15 g、炙黃芪30 g、龍眼肉30 g、酸棗仁20 g、木香9 g、當歸10 g、遠志10 g、大棗5枚、甘草9 g。研究者在主證的基礎上根據(jù)患者的兼證予以對癥加減:兼心胸郁悶,精神不舒,加郁金30 g、佛手12 g;兼少氣懶言,自汗盜汗,面色萎黃,加五味子20 g、浮小麥10 g、熟地黃15 g、白芍12 g。每日1劑,分2袋,水煎服,分早晚服用。

1.6.2 西醫(yī)治療 參照《中國抑郁障礙防治指南》[11]予以患者5-羥色胺再攝取抑制劑或去甲腎上腺素再攝取抑制劑等,進行規(guī)范化抗抑郁治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 基線數(shù)據(jù) 收集患者的性別、年齡、煙酒史、收入等一般情況,使用MADRS、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)、社會功能缺陷篩選量表(Social Disability Screening Schedule,SDSS)評估患者入組時基線數(shù)據(jù)。

1.7.2 隨訪 同時使用電話隨訪、手機終端隨訪、門診隨訪3種方式。通過建立在線互動平臺,實現(xiàn)醫(yī)生與患者的在線隨訪交流。患者將自評數(shù)據(jù)實時上傳至云端,醫(yī)生接收信息后及時收集數(shù)據(jù),并給予有針對性的診療建議,提高患者在治療過程中的依從性。同時根據(jù)量表評分結果,對患者所反饋的信息進行評估分級。若患者病情較輕,可設置自動反饋信息給予其常規(guī)建議;若患者病情較重,則觸發(fā)人工回復指導其進行下一步診療;若患者在隨訪期間出現(xiàn)自殺意念,醫(yī)生應進行及時干預,避免自殺行為的產(chǎn)生。所有患者自接受治療開始隨訪,隨訪時間至少為3個月,以終點事件出現(xiàn)作為結束隨訪的標志。隨訪時間最多不超過24個月。

1.8 療效判定標準 本研究以患者出現(xiàn)自殺意念為終點事件,若在隨訪中,患者對MADRS中第十項自殺意念的反應為非零選項,同時經(jīng)醫(yī)師評估,患者出現(xiàn)自殺意念,則判定為出現(xiàn)本研究的終點事件。

以患者是否出現(xiàn)自殺意念為主要結局指標,若研究對象在研究期間未出現(xiàn)終點事件,則定義為刪失樣本。隨訪結束后,采用乘積極限法(Kaplan-Meier,K-M)法,以Log-Rank檢驗比較3個隊列的自殺意念發(fā)生率,采用K-M生存分析方法作出3個隊列的生存曲線。若患者未出現(xiàn)自殺意念,隨訪其是否出現(xiàn)自殺結局,以自殺結局作為因變量,結合患者具體情況及相關文獻選取可能的影響因素,然后采用逐步回歸的方法,將年齡、性別、吸煙史、戶口、收入、婚姻狀況、飲酒史、精神病史、量表評分等有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的變量作為混雜因素納入多因素分析,形成Cox比例風險回歸模型。計算經(jīng)過調(diào)整后的風險比(Hazard Ratio,HR),以P=0.05為檢驗水準,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對各隊列數(shù)據(jù)進行生存分析,明確不同時點的各隊列狀態(tài),得出不同水平中藥暴露時間(Traditional Chinese Medicine-Exposure Time,TCM-ET)因素與結局指標之間的關系。

2 結果

2.1 患者一般情況 西醫(yī)隊列、中醫(yī)隊列及中西醫(yī)結合治療隊列在年齡、性別、婚姻、收入、煙酒史、MADRS評分、焦慮程度、社會功能等方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。而在教育程度、精神病史方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 MDD總體隊列主要結局指標 符合本研究入組標準并最終完成隨訪的MDD患者共642例,其中排除276例具有自殺意念者,入組時無自殺意念的心脾兩虛證MDD患者共366例,其中中醫(yī)治療隊列123例,西醫(yī)治療隊列112例,中西醫(yī)結合治療隊列131例。中位隨訪時間為616 d,2年自殺意念發(fā)生率分別為39.0%(48/123)、49.1%(54/112)、29.0%(38/131)。針對混雜因素的影響,采用多因素分析的方法將基線數(shù)據(jù)所收集的資料中與結果具有統(tǒng)計學意義的變量(P<0.05),例如年齡、性別、吸煙史、戶口、收入、婚姻狀況、飲酒史、精神病史、量表評分等,納入Cox比例風險回歸模型的分析中。在自殺意念發(fā)生率的多因素比較上,以西醫(yī)隊列為參照,中醫(yī)隊列比西醫(yī)隊列使自殺意念發(fā)生風險降低28.1%(HR=0.719,95%CI為0.476～1.087,P>0.05),中西醫(yī)隊列比西醫(yī)隊列使自殺意念發(fā)生風險降低42.1%(HR=0.579,95%CI為0.373～0.899,P<0.01)。見表2,圖1。

圖1 心脾兩虛型抑郁癥患者不同隊列無自殺觀念情況

2.3 中藥暴露時間對主要結局的影響 中醫(yī)治療隊列按照TCM-ET分為3個亞組,其中低水平TCM-ET 39例(31.7%),出現(xiàn)自殺意念的有19例;中水平TCM-ET 35例(28.5%),出現(xiàn)自殺意念的有17例;高水平TCM-ET 49例(39.8%),出現(xiàn)自殺意念的有12例。

在中醫(yī)隊列中,以低水平暴露組為參照,中水平暴露時間使自殺意念發(fā)生風險降低22.2%,差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.778,95%CI為0.404～1.500,P>0.05),高水平暴露時間使自殺意念發(fā)生風險降低66.6%(HR=0.394,95%CI為0.167～0.931,P<0.05)。見表3,圖2。

表3 中醫(yī)隊列暴露時間的不同分層多因素分析

圖2 中醫(yī)隊列不同分層暴露水平對無自殺觀念率的K-M曲線

中西醫(yī)治療隊列也按照TCM-ET分為3個亞組,其中低水平TCM-ET 31例(23.7%),出現(xiàn)自殺意念的有13例;中水平TCM-ET 33例(25.2%),出現(xiàn)自殺意念的有10例;高水平TCM-ET 67例(51.1%),出現(xiàn)自殺意念的有15例。

在中西醫(yī)隊列中,以低水平暴露組為參照,中水平暴露時間使自殺意念發(fā)生風險降低70.3%(HR=0.419,95%CI為0.189～0.927,P<0.05),高水平暴露時間使自殺意念發(fā)生風險降低83.1%(HR=0.217,95%CI為0.094～0.501,P<0.01)。見表4,圖3。

表4 中西醫(yī)隊列暴露時間的不同分層多因素分析

圖3 中西醫(yī)隊列不同分層暴露水平對無自殺觀念率的K-M曲線

3 討論

世界衛(wèi)生組織最新的報告顯示,全球每年約有70.3萬人死于自殺,每100例死亡事件中即有1例與自殺行為有關(1.3%),自殺在全球200多種死亡原因中排行第14位。自殺行為的發(fā)生已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴重的公共衛(wèi)生問題[12]。而MDD的發(fā)作則是除自殺未遂外對自殺行為的最強影響因素,自殺意念的產(chǎn)生和強度均受MDD影響[13]。自殺意念作為自殺行為的預測因素,對有可能出現(xiàn)的自殺行為有預測和預防作用,且較自殺行為更為隱蔽和廣泛[14]。因此,監(jiān)測并及時干預MDD患者自殺意念的產(chǎn)生,對預防MDD患者的自殺行為,提高其生存概率有重要意義。MDD的病因復雜,發(fā)病機制尚未完全明確,代表性學說包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少假說[15],下丘腦-垂體-腎上腺軸假說[16],炎癥反應與氧化應激反應假說[17],腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子假說[18]及內(nèi)分泌激素假說[19]等。目前針對MDD的主要治療方案是抗抑郁藥物治療,而臨床上西醫(yī)常用的抗抑郁藥物長期應用后會降低人體相應受體敏感度,造成臨床療效滯后,且抗抑郁藥物在治療過程中對抗膽堿能活性、過度鎮(zhèn)靜、心血管、胃腸道等產(chǎn)生不良反應;此外還伴有停藥后患者病情易反復、抑郁癥狀復發(fā)率高等問題,進而影響患者的治療依從性[6]。

中醫(yī)學關于MDD的研究具有悠久的歷史,相關癥狀記載散在于“癲狂”“百合病”“梅核氣”“臟躁”“郁證”等病癥的條文中[20],《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六元正紀大論篇》中有“郁極乃發(fā),待時而作”的記載,《金匱要略》中亦涉及“婦人臟躁,喜悲傷欲哭,象如神靈所作,數(shù)欠伸”“婦人咽中如有炙臠”等情志疾病,提出了甘麥大棗湯、半夏厚樸湯等經(jīng)方,并在數(shù)千年臨床實踐中被證明有效。MDD的病機是七情所傷,氣機郁滯,從而進一步導致臟腑氣血陰陽失和,日久引發(fā)諸多病變[19]。心脾兩虛證作為MDD的常見證候類型之一,在MDD的病機演變中具有重要的地位。生理上脾脈注心,心為脾之母,脾為心之子,心血的生成依賴于脾的運化,而脾的運化功能又得益于心血的滋養(yǎng),二者氣血相連;病理上,火衰則土虛,心氣、心血虧虛常導致脾不統(tǒng)血,若脾氣虛損,氣血生化乏源亦可使心血無以化生,最終導致心脾兩虛[22]。清·羅美在《古今名醫(yī)方論·卷一》中提出:“心藏神,其用為思;脾藏智,其出為意,是神智思意,火土合德者也。心以經(jīng)營之久而傷,脾以意慮之郁而傷,則母病必傳諸子,子又能令母虛,所以然也。”臨床上治療心脾兩虛型抑郁癥時,以補益心脾為原則,心脾同治,重在補脾。脾胃為氣血生化之源,通過益氣健脾,恢復中焦脾胃運化功能,使得氣血生化有源,從而養(yǎng)心以安神。脾胃中水谷化生之精氣亦是營衛(wèi)之氣的來源,脾失健運使得心神失養(yǎng),心思不應于脾,則出現(xiàn)情緒低落,多思善慮,食欲減退等心脾兩虛的征象,抑郁癥從心脾論治,體現(xiàn)了《黃帝內(nèi)經(jīng)》“損其心者,調(diào)其營衛(wèi)”的治療理念[23],對MDD的治療具有積極意義。

本研究通過收集366例心脾兩虛型MDD患者的隊列數(shù)據(jù),分析了中醫(yī)治療、西醫(yī)治療和中西醫(yī)結合治療在干預患者自殺意念方面的療效差異,同時評價了不同暴露程度下中藥療效的差別,且數(shù)據(jù)收集經(jīng)過3～24個月的隨訪得出,為歸脾湯在干預MDD患者自殺意念的臨床療效方面提供了較以往更為客觀的證據(jù)。

研究結果表明,不同隊列之間的自殺意念發(fā)生率具有顯著的差異。中醫(yī)治療隊列、西醫(yī)治療隊列和中西醫(yī)結合治療隊列2年自殺意念發(fā)生率分別為39.0%、49.1%、29.0%;以西醫(yī)治療隊列的結果為參照進行多因素比較,中醫(yī)治療隊列使自殺意念發(fā)生率降低28.1%(P>0.05),中西醫(yī)隊列使自殺意念發(fā)生率降低42.1%(P<0.01)。研究結果顯示,西藥治療和補益心脾法中醫(yī)治療在降低MDD患者自殺意念發(fā)生率方面具有同等的療效,而中西醫(yī)結合治療在治療效果上優(yōu)于單純西藥治療。

研究結果也發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療的不同暴露水平在降低自殺意念發(fā)生風險方面具有顯著的差異。在中醫(yī)隊治療列中,以低水平TCM-ET為參照,中水平TCM-ET使自殺意念發(fā)生風險降低22.2%(P>0.05),高水平TCM-ET使自殺意念發(fā)生風險降低66.6%(P<0.05)。在中西醫(yī)治療隊列中,以低水平TCM-ET為參照,中水平TCM-ET使自殺意念發(fā)生風險降低70.3%(P<0.05),高水平TCM-ET比低水平TCM-ET自殺意念發(fā)生風險降低83.1%(P<0.01)。因此可認為,在中醫(yī)治療隊列中,中、低水平TCM-ET治療效果持平,高水平TCM-ET治療效果更為顯著。在中西醫(yī)結合治療隊列中,中、高水平TCM-ET的治療效果均優(yōu)于低水平TCM-ET,其中以高水平TCM-ET的治療效果最為顯著。

本研究存在局限性:本研究為真實世界的隊列研究,盡管使用了多因素的分析方法,但對于影響患者結局指標的相關因素很難做到完全控制,在多中心的研究實施中,也存在一定的影響因素,對自殺意念發(fā)生風險的評估造成一定的偏倚,在以后的研究中應擴大樣本量,加強研究方案的設計和影響因素的控制,減少研究偏倚的發(fā)生。

綜上所述,補益心脾法對于防治心脾兩虛型MDD患者的自殺意念具有良好的臨床作用。今后的研究中,應當進一步優(yōu)化治療方案,尋找更高級別的臨床證據(jù),降低MDD遠期的自殺意念發(fā)生風險。

利益沖突聲明:無。