鐘鵬展 徐立然 郭家樂 黃銘燕 宋夕元

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州,450046; 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州,450000; 3 河南省病毒性疾病中醫(yī)藥防治重點實驗室,鄭州,450000)

艾滋病,即獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是人類感染人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)后導(dǎo)致的臨床免疫缺陷綜合征[1]。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署估計,截至2020年底,全球存活HIV/AIDS患者3 770萬,當(dāng)年新發(fā)HIV感染者150萬,有2 750萬人正在接受抗病毒治療(Antiretroviral Therapy,ART),俗稱“雞尾酒療法”[2]。艾滋病是影響公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題之一,對患者心理及生理造成嚴(yán)重的傷害。西醫(yī)治療艾滋病目前主要以“HARRT(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)療法”等為主,目前臨床還沒有完全治療AIDS的藥物。中醫(yī)藥治療艾滋病的相關(guān)研究呈增長趨勢,中醫(yī)藥在治療AIDS被寄予厚望。

中醫(yī)沒有對艾滋病的專門記載,目前可歸之于“疫毒”“艾毒”等范疇。眾位中醫(yī)大家從艾滋病的病因、病機(jī)及證候,以中醫(yī)理論對艾滋病進(jìn)行施治。近些年,大量與中醫(yī)藥治療HIV/AIDS相關(guān)的臨床研究也證實了中醫(yī)藥治療艾滋病的有效性及安全性。但是隨著中醫(yī)藥治療AIDS隨機(jī)對照研究的增多,不同的臨床結(jié)局指標(biāo)存在差異,同一指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不同也影響結(jié)果。因此,亟須中醫(yī)藥治療AIDS核心指標(biāo)集的建立。本研究通過對現(xiàn)有中文核心文獻(xiàn)及英文文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析,為中醫(yī)藥治療AIDS隨機(jī)對照試驗選擇合理的結(jié)局指標(biāo)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、Pubmed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索時間2000年1月1日至2021年10月1日。中文檢索詞為“艾滋病”“艾滋”“AIDS”“HIV”“臨床試驗”“臨床研究”“臨床觀察”“臨床評價”“臨床調(diào)查”“隨機(jī)對照試驗”“中醫(yī)”“中藥”等。英文檢索詞為“acquired immuno-deficiency syndrome”“AIDS”“HIV”and“Traditional Chinese Medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)藥治療艾滋病的臨床隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)。研究對象確診為HIV/AIDS患者,符合《中國艾滋病診療指南(2018版)》[1]。搜索關(guān)于中醫(yī)藥治療艾滋病的臨床隨機(jī)對照試驗研究,包括湯劑(中藥湯劑、顆粒劑、膏劑),中成藥(膠囊、中藥注射液)、中醫(yī)外治法(穴位貼敷、八段錦、針刺、灸法、推拿、刮痧、按摩等)。評價指標(biāo)為所納入文獻(xiàn)中所有的指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 艾滋病診斷不明確的研究;艾滋病合并其他疾病的研究;實驗室研究及文獻(xiàn)綜述、個人經(jīng)驗等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件中進(jìn)行排除;由2名實驗者嚴(yán)格按照制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn),分別對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)。提取包括:文章來源、作者、題目、發(fā)表時間、年齡、性別、病程、干預(yù)措施及療程、結(jié)局指標(biāo)等,如遇到分歧,討論或者由第三方解決。

1.5 統(tǒng)計方法 參照結(jié)局指標(biāo)的功能屬性將納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)分為5個指標(biāo)域[3]:理化指標(biāo)、生命質(zhì)量、安全事件、中醫(yī)證候/證候評分、西醫(yī)體征指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取到Excel 2016建立文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)庫,對結(jié)局指標(biāo)頻次、頻率進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)3 606篇,嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn),剔除重復(fù)的文獻(xiàn)得到473篇,剔除綜述(33篇)、學(xué)位論文(227篇),剩余213篇,仔細(xì)閱讀排除不符合中文核心及中醫(yī)藥治療艾滋病的自身對照文獻(xiàn)181篇,最終納入32篇RCT(中文文獻(xiàn)28篇,英文4篇)[4-35]。見圖1。

圖1 檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)的研究特征 32項RCT共納入7 642例患者,最小樣本量21例,最大5 560例,平均每項研究樣本量為239例。有病程1項,無病程記錄31項。納入32項RCT研究中5項報告了中醫(yī)證候(邪毒蘊(yùn)結(jié)證、脾腎陽虛證、邪毒熾盛證、瘀血濕濁壅遏、肝腎脾虛、氣虛證、氣血虧虛證、氣陰兩虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證)。12項中成藥(參靈扶正膠囊、艾復(fù)康膠囊、益艾康膠囊、清熱膠囊、艾可清膠囊、扶正抗艾膠囊)、中藥湯劑17項(湯劑3項,8項顆粒劑,6項丸劑)28項研究報告了療程,1項未報告療程,療程最短16周,最長15年,多為6個月,6個月至1年為24項,18個月至15年為7項。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 指標(biāo)域及使用頻次 對32項研究中相關(guān)指標(biāo)規(guī)范化,共納入42種結(jié)局指標(biāo),總頻次155次。使用頻次最多為CD4+的28次,最少1次。按照指標(biāo)屬性分類,包括屬于理化指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后、安全事件、中醫(yī)證候/證候評分、西醫(yī)體征。理化指標(biāo)72(46.45%)、安全事件43(27.74%)、中醫(yī)證候/證候評分12(7.74%)、癥狀體征6(3.87%)、遠(yuǎn)期預(yù)后11(7.09%)、西醫(yī)體征指標(biāo)10(6.45%)。見表2。

表2 中醫(yī)藥治療艾滋病隨機(jī)對照試驗相關(guān)指標(biāo)分布[次(%)]

2.3.2 測量時間點 28項研究報告了CD4+,CD4+測量時間點分布在1個月至15年之間,其中有1項6個月測量1次,測量17次,1項6個月測量1次,測量15年,大多6個月測1次。6項報告了有效率,測量時間點1個月到2年,主要集中在6個月。中醫(yī)癥狀頻分測量時間點1～102個月,僅1項6個月測1次,測量到102個月,主要集中在6個月。5項報告了CD8+測量時間點3～12個月。6項報告CD45RA+,測量時間點3～18個月。5項研究報告CD45RO+,測量時間點3～18個月。

2.3.3 結(jié)局指標(biāo)組合 20個報告使用2個指標(biāo)情況,中醫(yī)癥狀評分、T細(xì)胞測定9項,有效率、T細(xì)胞指標(biāo)5項。3個結(jié)局指標(biāo)同時使用有3項,單個指標(biāo)使用有9項。見表3。

表3 指標(biāo)的組合使用[次(%)]

2.3.4 中醫(yī)藥參考標(biāo)準(zhǔn) 9項研究報告了中醫(yī)藥參考標(biāo)準(zhǔn),包括《中醫(yī)藥治療艾滋病項目臨床技術(shù)方案》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《艾滋病(成人)中醫(yī)診療方案》《5省中醫(yī)院治療艾滋病項目臨床技術(shù)方案》《11省艾滋病中醫(yī)藥臨床治療技術(shù)方案》。

2.3.5 安全事件 安全事件包括安全指標(biāo)及不良反應(yīng),不良反應(yīng)使用12次(7.74%),安全性指標(biāo)如肝功能、腎功能、血常規(guī)等使用31次(20.00%)。

2.3.6 遠(yuǎn)期預(yù)后 11項研究報告了遠(yuǎn)期預(yù)后,主要是患者生命質(zhì)量。主要以卡洛夫斯基積分(Karnovsky Score)及世界衛(wèi)生組織艾滋病生命質(zhì)量測量簡表(WHOQOL-HIV-Bref)。

3 討論

療效評價對于一項隨機(jī)對照試驗來說至關(guān)重要，能夠更直觀反映試驗療效。通過檢索現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療艾滋病中文核心文獻(xiàn)，納入32項RCT，涉及42個療效評價指標(biāo)，研究中結(jié)局指標(biāo)最少的1項，最多28項，結(jié)局指標(biāo)最少1個。但是發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療艾滋病的結(jié)局指標(biāo)存在一些問題。

3.1 理化指標(biāo)相對單一,結(jié)局指標(biāo)使用差異性大 在納入32項報告中,使用結(jié)局指標(biāo)最少的1次,最多的使用28次,差異性大。結(jié)局指標(biāo)測定主要以T細(xì)胞、炎癥細(xì)胞測定及中醫(yī)癥狀評分測定為主,說明中醫(yī)藥在治療艾滋病的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量存在很大差異,種類相對偏少。未來多增加一些結(jié)局指標(biāo)測定,如自然殺傷細(xì)胞測定等。

3.2 復(fù)合指標(biāo)的應(yīng)用欠規(guī)范 復(fù)合指標(biāo)是指多個指標(biāo)的組合。在32項研究中20項2個結(jié)局指標(biāo)組合出現(xiàn),3項報告出現(xiàn)3個結(jié)局指標(biāo)組合,一部分研究以CD4+為療效評價,主要對比前后對比差值來反映治療效果。但是各個隨機(jī)對照試驗的有效率等參考標(biāo)準(zhǔn)不一,部分研究參考《中醫(yī)藥治療艾滋病項目臨床技術(shù)方案》[36],部分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[37]《艾滋病(成人)中醫(yī)診療方案》[38]《5省中醫(yī)院治療艾滋病項目臨床技術(shù)方案》《11省艾滋病中醫(yī)藥臨床治療技術(shù)方案》。參考標(biāo)準(zhǔn)不同,結(jié)局指標(biāo)存在一定差異,復(fù)合指標(biāo)的應(yīng)用規(guī)范性差。未來應(yīng)完善相關(guān)有效率參考標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)注不足 艾滋病遠(yuǎn)期預(yù)后大多不良,對于艾滋病生命質(zhì)量的關(guān)注至關(guān)重要。11項報告提到生命質(zhì)量的研究,以卡洛夫斯基積分(Karnovsky Score)及世界衛(wèi)生組織艾滋病生命質(zhì)量測量簡表(WHOQOL-HIV-B)評價。關(guān)于艾滋病的生命質(zhì)量的研究相對缺乏,這嚴(yán)重影響臨床隨機(jī)對照研究的價值,未來研究應(yīng)重視遠(yuǎn)期預(yù)后及患者生命質(zhì)量等指標(biāo)的考察。

3.4 缺乏中醫(yī)藥特色結(jié)局指標(biāo) 本研究通過對現(xiàn)有中醫(yī)藥治療艾滋病隨機(jī)對照試驗的分析,發(fā)現(xiàn)目前具有中醫(yī)特色的結(jié)局指標(biāo)相對欠缺,僅僅12項研究以中醫(yī)證候評分形式,對于舌象、脈象等方面相對欠缺。目前研究中缺少中醫(yī)特色證候結(jié)局指標(biāo),因此未來在完善中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)體系建立是亟須解決的問題。

3.5 安全性指標(biāo)關(guān)注不足 安全指標(biāo)對于臨床研究至關(guān)重要,中醫(yī)藥治療艾滋病的中成藥研究不斷取得成果,多數(shù)藥物需要臨床研究評價療效,因此對于患者安全指標(biāo)的關(guān)注不可忽略。在本研究納入的文獻(xiàn)中安全性指標(biāo)31次,關(guān)注度嚴(yán)重不足,12項研究報告了不良反應(yīng)。未來應(yīng)關(guān)注隨機(jī)對照研究安全指標(biāo),不良反應(yīng)應(yīng)及時詳細(xì)記錄。

3.6 結(jié)局指標(biāo)測量時間點 結(jié)局指標(biāo)測定點時間不同,對于試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。測量時間點不同對隨機(jī)對照試驗的嚴(yán)謹(jǐn)性、真實性產(chǎn)生影響,今后對于在設(shè)計中醫(yī)藥治療艾滋病的隨機(jī)對照研究項目時,應(yīng)選擇合理的測量點,未來建立具有中醫(yī)藥特色的結(jié)局指標(biāo)測量時間點標(biāo)準(zhǔn)任重道遠(yuǎn)。

4 總結(jié)

本研究通過對現(xiàn)有中醫(yī)藥治療艾滋病的隨機(jī)對照試驗分析,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療艾滋病的研究存在一些不足。1)結(jié)局指標(biāo)的選擇相對較少,結(jié)局指標(biāo)選擇差異性大。2)具有中醫(yī)特點研究的結(jié)局指標(biāo)關(guān)注不足。3)中醫(yī)藥治療艾滋病的臨床隨機(jī)對照試驗的療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考不一致。4)結(jié)局指標(biāo)的測量時間點存在差異性,不同結(jié)局指標(biāo)測量時間點不同,同一結(jié)局指標(biāo)測量時間點不一致。是亟須解決的問題。5)結(jié)局指標(biāo)組合主要以免疫指標(biāo)、炎癥指標(biāo)為主,替代補(bǔ)充指標(biāo)相對較少。對于生命質(zhì)量及預(yù)后關(guān)注不足,安全指標(biāo)應(yīng)引起重視。本研究通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)的研究挖掘,評價結(jié)果難免存在偏移,尤其中醫(yī)藥治療艾滋病的國際研究較少。未來建立屬于中醫(yī)藥特色的核心結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。

利益沖突聲明:無。