韓 超，王立東，張璐琛，王藝臻*

（1.青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院泌尿外科，山東青島 266042；2.諸城慈海中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院外科，山東濰坊 262299）

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）占所有惡性腫瘤的3%，占原發(fā)性腎腫瘤的80%～85%，大約1/3 的患者存在轉(zhuǎn)移性疾病[1]。腎細(xì)胞癌臨床表現(xiàn)隱匿，有20%～30%的患者首診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[2]，最常轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝、腦等。據(jù)報(bào)道骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在轉(zhuǎn)移性腎癌中占比20%左右[3]。骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨相關(guān)事件的發(fā)生，可顯著增加患者的致死率和降低患者的生活質(zhì)量。減瘤性腎切除術(shù)是對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者原發(fā)病灶進(jìn)行切除的手術(shù)方式。在干擾素時(shí)代，減瘤性腎切除術(shù)聯(lián)合干擾素免疫治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者可獲得顯著的生存益處[4]。這種益處在2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到了證實(shí)[5，6]。目前，有少數(shù)研究報(bào)道了腎細(xì)胞癌合并肝轉(zhuǎn)移的減瘤手術(shù)的有效性[7]，對(duì)于腎細(xì)胞癌合并骨轉(zhuǎn)移（RCC-BM）的有效性尚未有報(bào)道。因此，本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中充足的數(shù)據(jù)，旨在探究原發(fā)灶減瘤術(shù)對(duì)RCC-BM 患者的生存獲益情況及RCC-BM患者的生存獲益的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1 材料和方法

1.1 病例來(lái)源

所有初診RCC-BM 患者信息均通過(guò)SEER Stat 軟件（Version8.3.6）獲取自SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷原發(fā)腫瘤為腎癌；（2）就診時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；（3）病理類(lèi)型為腎透明細(xì)胞癌或乳頭狀腎細(xì)胞癌；（4）完整的臨床病理資料、隨訪數(shù)據(jù)完整；（5）完整的腎部分切除或腎全切術(shù)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷來(lái)源信息不明的腫瘤；（2）基本信息缺失或信息不明，隨訪信息不明或缺失；（3）其他病理類(lèi)型。

1.2 數(shù)據(jù)收集

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)包括年齡、性別、種族、原發(fā)腫瘤位置、Grade 分級(jí)、病理類(lèi)型、手術(shù)方式、T 分期、N 分期、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)清掃情況，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、放化療信息、生存狀態(tài)、死亡原因和隨訪時(shí)間等。

1.3 研究方法

根據(jù)是否行原發(fā)灶切除及切除原發(fā)灶的手術(shù)方式分為未手術(shù)組，原發(fā)灶減瘤組，比較組間的基線差異，通過(guò)傾向性匹配分析，平衡減瘤組和未手術(shù)組的組間基線差異。通過(guò)Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析各組的生存情況。由于病理類(lèi)型對(duì)預(yù)后的影響較為顯著，所以通過(guò)Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析不同病理類(lèi)型生存分析的差異。通過(guò)單變量和多變量Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析與RCC-BM患者生存相關(guān)的預(yù)后影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果終點(diǎn)包括總生存期（overall survival，OS）和癌癥特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）。OS 被定義為從切除腎癌原發(fā)灶直到任何原因死亡的時(shí)間，CSS 被定義為從切除原發(fā)灶直到因癌癥死亡的間隔。生存分析采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行，單因素分析采用log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.1 的變量用于多因素分析。多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用來(lái)確定獨(dú)立預(yù)后因素，P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有分析均使用SPSS26.0軟件以及R（4.0.3）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后相關(guān)因素

最初通過(guò)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到總共85，568例患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了607 例RCCBM 患者的數(shù)據(jù)。參與研究的患者特征如表1 所示。減瘤術(shù)組與非減瘤術(shù)組基線數(shù)據(jù)間存在差異，所以進(jìn)行傾向性匹配分析，納入134 例患者，如表2所示。

表1 匹配前納入患者的基線信息（n=607）

表2 匹配后納入患者的基線資料（n=134）

基于匹配前數(shù)據(jù)，單因素Cox 分析結(jié)果表明（表3、表4）：Grade 分級(jí)，腎癌病理類(lèi)型，是否行減瘤手術(shù)，腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移是同時(shí)影響RCC-BM 患者總生存期（OS）和特異性生存期（CSS）的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

表3 匹配前數(shù)據(jù)OS影響因素的COX回歸

2.2 生存分析

基于匹配后的數(shù)據(jù)，共納入134 例腎癌合并骨轉(zhuǎn)移患者，根治性切除組的1、3年OS 率分別為65.81%、35.90%；部分切除組的1、3年OS 率分別為40.60%、35.71%；未減瘤組的1、3年OS 率分別為40.10%、15.84%。減瘤組與未手術(shù)組OS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

KM 生存曲線顯示，在OS 和CSS 方面，與未行減瘤手術(shù)組的患者相比，減瘤手術(shù)組的患者預(yù)后明顯較好（圖1、2，封三）。同時(shí)，基于匹配前，未行減瘤手術(shù)、行腎部分切除減瘤術(shù)、行根治性切除術(shù)3組的亞組分析，在OS和CSS方面，腎部分切除減瘤術(shù)的生存預(yù)后優(yōu)于根治切除術(shù)組及未行減瘤手術(shù)組（圖3、4，封三）。對(duì)腎癌病理類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，基于匹配前的數(shù)據(jù)，與腎透明細(xì)胞癌相比，乳頭狀腎癌的預(yù)后較差（圖5、6，封三）。

圖1 匹配后數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖2 匹配后數(shù)據(jù)的總生存率

圖3 匹配前數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖5 匹配前數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖6 匹配前數(shù)據(jù)的總生存率

3 討論

腎癌的常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括肺（60%～75%），區(qū)域淋巴結(jié)（60%～65%），骨骼（39%～40%），肝臟（19%～40%）和腦（5%～7%）[8]。統(tǒng)計(jì)學(xué)上，骨是第三大最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。由于該疾病對(duì)化療，放療和免疫治療的相對(duì)耐藥性，對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療仍然是臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)對(duì)腎癌轉(zhuǎn)移的研究集中于肝轉(zhuǎn)移等，較少涉及骨轉(zhuǎn)移。晚期腎細(xì)胞癌患者中有30%～40% 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[9，10]。因此，初步診斷時(shí)可能低估骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。對(duì)于腎癌合并骨轉(zhuǎn)移的減瘤手術(shù)治療，目前尚未有詳細(xì)的研究報(bào)道，所以對(duì)于腎癌骨轉(zhuǎn)移的研究應(yīng)予以重視。

對(duì)于腎癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶是否切除一直是有爭(zhēng)議的。目前對(duì)合并轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者，仍建議全身治療為主，尤其是目前多種靶向免疫治療等治療方案取得了相對(duì)較好的臨床效果。在干擾素時(shí)代，減瘤手術(shù)聯(lián)合干擾素免疫治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者可獲得顯著的生存益處。對(duì)原發(fā)灶行減瘤手術(shù)不僅可以降低腫瘤的負(fù)荷，且可以為患者在致命腫瘤負(fù)荷來(lái)臨前爭(zhēng)取系統(tǒng)性治療的時(shí)間[5]。通過(guò)對(duì)原發(fā)灶的切除，不僅可以阻斷促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)的細(xì)胞因子的來(lái)源，并且可以減少腫瘤原發(fā)灶產(chǎn)生的免疫抑制因子，改善患者對(duì)系統(tǒng)性治療的反應(yīng)[11]。部分研究也提示減瘤性手術(shù)可以通過(guò)降低腫瘤總負(fù)荷從而通過(guò)降低來(lái)自原發(fā)灶的“自種植”而改變腫瘤的生物學(xué)行為[12]。減瘤手術(shù)通過(guò)去除原發(fā)灶降低生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)移灶形成和發(fā)展所需要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1受體的表達(dá)，從而干擾轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展[13]。

對(duì)于接受原發(fā)灶手術(shù)切除者，采用的手術(shù)方式主要為根治性腎切除術(shù)及腎部分切除術(shù)。關(guān)于手術(shù)方式的選擇，筆者認(rèn)為還是和腫瘤的大小密切相關(guān)。納入分析的患者中，采取腎部分切除的患者，多為T(mén)1 腫瘤。在本研究中，通過(guò)K-M 生存曲線分析，實(shí)施腎部分切除的患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于接受根治性切除術(shù)者。一方面，腫瘤較小，其腫瘤負(fù)荷較小，結(jié)合既往研究，腫瘤的大小與預(yù)后密切相關(guān)。另一方面，對(duì)于行腎部分切除術(shù)的患者，仍保留部分腎功能，這對(duì)人體是必要和有益的。本文的研究結(jié)果與既往研究結(jié)果在手術(shù)方式對(duì)預(yù)后影響方面是一致的，Krambeck 等[14]回顧性研究了420 例伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌的患者，研究結(jié)果提示，行腎部分切除的患者相對(duì)于根治性切除的患者，在1、3、5年的CSS 方面均獲益。Lenis等[15]運(yùn)用NCDB 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，在原發(fā)灶＜4cm 的情況下，研究發(fā)現(xiàn)接受腎部分切除減瘤術(shù)相對(duì)于腎根治切除減瘤術(shù)的患者，預(yù)后更佳。郭博達(dá)等[16]研究中對(duì)于腎細(xì)胞癌合并肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)施行減瘤術(shù)的患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于未實(shí)施減瘤術(shù)的患者。

腫瘤相關(guān)的病理特征也被發(fā)現(xiàn)與癌癥患者的預(yù)后相關(guān)。腎透明細(xì)胞癌約占腎細(xì)胞癌70%。同時(shí)，乳頭狀腎細(xì)胞癌占腎細(xì)胞癌的10%～15%，是最常見(jiàn)的非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌[17，18]。因此我們?cè)谘芯繒r(shí)只選取了透明細(xì)胞癌和乳頭狀癌的患者資料。已有研究報(bào)道指出，晚期或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎癌的預(yù)后比透明細(xì)胞癌差[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，乳頭狀腎細(xì)胞癌可能在某些亞組患者中預(yù)后較差：在45 歲以下的患者中，乳頭狀腎細(xì)胞癌患者的生存受益顯著低于腎透明細(xì)胞癌患者；對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，乳頭狀腎細(xì)胞癌患者預(yù)后相對(duì)于腎透明細(xì)胞癌患者較差[20]。這可能是由于缺乏針對(duì)晚期乳頭狀腎癌的靶向治療。這與本研究的研究結(jié)果類(lèi)似。

本文基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，存在部分局限性。首先，數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏患者一般身體狀況的信息，如體重指數(shù)和合并癥等?；加袊?yán)重伴隨疾病的患者往往預(yù)后不良。其次，外科醫(yī)生的不同經(jīng)驗(yàn)水平會(huì)影響患者的預(yù)后，并可能使結(jié)果產(chǎn)生偏差。第三，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)包含手術(shù)治療和患者預(yù)后的信息，但缺乏術(shù)前腫瘤標(biāo)志物、輔助全身和/或局部區(qū)域治療等生物學(xué)特征的信息。因此，選擇偏差的影響不能被控制。最后，手術(shù)適應(yīng)證的控制，可切除性的主觀定義，可能會(huì)在一定程度上影響研究的結(jié)果。本研究的結(jié)果顯示，對(duì)于腎癌骨轉(zhuǎn)移的患者，乳頭狀腎癌的預(yù)后較透明細(xì)胞癌差。同時(shí)，本研究所篩選的預(yù)后獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素可提供一定的臨床指導(dǎo)意義。腎癌骨轉(zhuǎn)移患者中，減瘤性腎切除術(shù)是可考慮的治療手段之一，可使患者受益。針對(duì)此類(lèi)患者，在臨床實(shí)踐中是否行原發(fā)灶減瘤術(shù)應(yīng)綜合患者的一般情況、并發(fā)癥、輔助治療情況等多因素考慮。