錢佩佩，曹凱*，徐炳欣，錢哲，趙亮

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院，1 藥學(xué)部，2 卒中中心，許昌 461000

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）通過(guò)參與血栓形成、血小板聚集和纖維蛋白溶解在止血過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。FIB減少可引起凝血功能障礙，導(dǎo)致出血甚至危及患者的生命安全［1-3］。替加環(huán)素是第1個(gè)用于臨床的可供靜脈注射的甘氨酰環(huán)素抗菌藥物，具有廣譜、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)常見(jiàn)致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性［4-6］。近年來(lái)，陸續(xù)有替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia，HF）的研究報(bào)道［7-9］。2020年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)Amneal制藥修訂注射用替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)，在其用法用量、警告和注意事項(xiàng)中增加：接受本藥治療有HF相關(guān)報(bào)道，應(yīng)獲取患者包括FIB在內(nèi)的基線凝血參數(shù)，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)［10］。

中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心開(kāi)發(fā)的信息系統(tǒng)，具有藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）輔助報(bào)告、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、藥品評(píng)價(jià)等功能。目前，大部分哨點(diǎn)醫(yī)院在利用CHPS開(kāi)展日常ADR監(jiān)測(cè)后，ADR上報(bào)數(shù)量和質(zhì)量均有明顯提升［11-12］，但利用CHPS開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)的哨點(diǎn)醫(yī)院相對(duì)較少?；诖?，本研究利用CHPS對(duì)替加環(huán)素致HF開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)，分析相關(guān)發(fā)生情況和危險(xiǎn)因素，旨在為臨床安全使用替加環(huán)素提供參考，同時(shí)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用CHPS開(kāi)展藥品評(píng)價(jià)積累經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料和主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案

選取2019年1月1日～2021年6月30日期間于該院使用替加環(huán)素治療的418例住院患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲者，性別不限。②替加環(huán)素使用療程＞2天者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)性凝血功能障礙和出血性疾病者。②FIB基線值＜2.0g/L或缺失者。③臨床資料不完整者。

主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案：根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，在CHPS中建立主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案，對(duì)使用替加環(huán)素后發(fā)生HF的病例（FIB＜2.0g/L）進(jìn)行預(yù)警（圖1）。

圖1 通過(guò)CHPS構(gòu)建替加環(huán)素致HF的主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案和監(jiān)測(cè)結(jié)果

對(duì)于CHPS初篩的預(yù)警病例，由該院2名ADR專職監(jiān)測(cè)人員根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》培訓(xùn)教材［13］中的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法逐一評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果不一致的，與第3名臨床藥師討論后確定。最終將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等級(jí)為“可能”及以上的病例作為研究對(duì)象納入分析。

1.2 研究方法

收集患者性別、年齡、相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)、基礎(chǔ)疾病、感染部位、致病菌、替加環(huán)素使用情況和聯(lián)合用藥情況等臨床資料。根據(jù)使用替加環(huán)素后是否發(fā)生HF分為HF組（FIB＜2.0g/L）和非HF組（FIB≥2.0g/L），分析HF相關(guān)臨床特點(diǎn)，并采用多因素Logistic回歸分析法分析替加環(huán)素致HF的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理和分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)理論頻數(shù)較少時(shí)采用連續(xù)校正或Fisher精確檢驗(yàn)。替加環(huán)素致HF的危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.2的變量和臨床中可能與替加環(huán)素致HF有關(guān)的因素納入多因素Logistic回歸分析計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

根據(jù)CHPS主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果（圖1）可知，該院2019年1月1日～2021年6月30日期間使用替加環(huán)素治療的年齡≥18歲、替加環(huán)素使用療程＞2天且在使用替加環(huán)素后進(jìn)行FIB檢測(cè)的住院患者共279例，CHPS初篩的HF預(yù)警病例112例。排除FIB基線值＜2.0g/L或缺失的病例，并逐一進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)后，最終納入患者186例。其中，男性131例，女性55例；年齡68（58.75，80）歲；發(fā)生HF者95例，HF發(fā)生率為51.08%。HF組血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）基線值［7.5（4.84，12.70）mmol/L］低于非HF組［8.70（5.90，17.98）mmol/L，P=0.025］，HF組FIB基線值檢測(cè)值［3.56（2.70，4.82）g/L］低于非HF組［5.04（3.84，6.40）g/L，Z=-5.295，P＜0.001］。兩組患者的其他臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 替加環(huán)素使用情況分析

186例患者中，144例患者日維持量為藥品說(shuō)明書(shū)推薦量，均為100mg/d（50mg/次，q12h）。42例患者日維持量超出藥品說(shuō)明書(shū)推薦量，均為200mg/d（100mg/次，q12h）。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.546，P=0.111）（表2）。186例患者中，116例患者首劑負(fù)荷量加倍。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.967，P=0.326）（表2）。186例患者使用替加環(huán)素的療程為8（5，12）天，HF組與非HF組的療程分別為9（6，13）天和6（4，12）天，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-3.063，P=0.002）（表2）。HF組中，95例患者檢驗(yàn)出發(fā)生HF的時(shí)間為（5.92±3.29）天。發(fā)生HF后，38例患者在停用替加環(huán)素后FIB值恢復(fù)至參考值范圍內(nèi)的時(shí)間為停藥后的4（3，6）天，6例患者在使用替加環(huán)素期間FIB值恢復(fù)至參考值范圍內(nèi)的時(shí)間為用藥后的（9.5±9.67）天。其余51例患者在停用替加環(huán)素后直至出院FIB未恢復(fù)正常或檢驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失。

表2 兩組替加環(huán)素使用情況比較 n（%），M（Q1，Q3）

2.3 聯(lián)合應(yīng)用藥物情況

對(duì)部分可降低FIB的藥物（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、丙戊酸鈉、蛇毒類藥物）［14-16］聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組聯(lián)合應(yīng)用藥物情況比較 n（%）

2.4 替加環(huán)素致HF的危險(xiǎn)因素

將兩組患者臨床資料比較中P＜0.2的變量和可能與替加環(huán)素致HF有關(guān)的因素，即BUN、FIB、凝血酶時(shí)間、休克、皮膚軟組織感染、血流感染、日維持量［17-18］和使用療程納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，日維持量超出藥品說(shuō)明書(shū)推薦量為替加環(huán)素致HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.726，95%CI：1.112～6.685，P=0.028），F(xiàn)IB和BUN基線水平與HF的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，替加環(huán)素使用療程與HF的發(fā)生呈正相關(guān)。根據(jù)受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，以BUN 19.125mmol/L為臨界值（cut-off值）時(shí)，敏感度為0.958，特異度為0.242，約登指數(shù)最大；以凝血酶時(shí)間16.65s為臨界值時(shí)，敏感度為0.511，特異度為0.622，約登指數(shù)最大；以替加環(huán)素使用前末次FIB檢測(cè)值3.685g/L為臨界值時(shí)，敏感度為0.737，特異度為0.538，約登指數(shù)最大；以替加環(huán)素使用療程6.5天為臨界值時(shí)，敏感度為0.547，特異度為0.802，約登指數(shù)最大（表4）。

表4 替加環(huán)素致HF的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前，關(guān)于替加環(huán)素致FIB降低的機(jī)制尚不明確。研究認(rèn)為［19］，替加環(huán)素為一種廣譜抗生素，絕大部分以原型形式經(jīng)腸道排出，易引起腸道菌群失調(diào)，使患者缺乏維生素K進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能障礙。也有研究認(rèn)為［9，20］，替加環(huán)素可能通過(guò)降低白介素-6（interleukin-6，IL-6）等細(xì)胞因子的水平影響FIB的生物合成，從而引起HF。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB基線值與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，這與Hu等［17］研究結(jié)果相符。通過(guò)ROC曲線確定的FIB截?cái)嘀禐?.685g/L，提示臨床在使用替加環(huán)素前，應(yīng)關(guān)注患者的FIB檢測(cè)值，評(píng)估患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)，以免影響患者后續(xù)的抗感染治療。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［17，21-23］，F(xiàn)IB水平降低與替加環(huán)素使用療程相關(guān)。其中，部分研究顯示替加環(huán)素使用療程＞14天為替加環(huán)素致FIB下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素使用療程與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈正相關(guān)。通過(guò)ROC曲線確定的截?cái)嘀禐?.5天，提示臨床應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的感染程度合理控制用藥療程，并在用藥過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)FIB值變化。

本研究結(jié)果顯示，日維持量超出藥品說(shuō)明書(shū)推薦量是替加環(huán)素致HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。替加環(huán)素日維持量200mg/d發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)是藥品說(shuō)明書(shū)推薦日維持量100mg/d的近3倍，這與Hu等［17］和Zhang等［18］發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素使用劑量與患者FIB水平降低有關(guān)的結(jié)論較為一致，提示臨床使用替加環(huán)素的過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)患者的感染程度合理選擇用藥劑量，避免超說(shuō)明書(shū)大劑量用藥。

研究發(fā)現(xiàn)［24-25］，腎功能衰竭（無(wú)論是否需要透析）為替加環(huán)素致HF的危險(xiǎn)因素。在本研究中，HF組與非HF組的BUN基線水平分別為7.5（4.84，12.70）mmol/L和8.70（5.90，17.98）mmol/L，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-2.236，P=0.025）。多因素Logistic回歸分析提示，BUN基線值與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，這與Zhang等［24］的研究結(jié)果有差異。多項(xiàng)研究表明［26-27］，慢性腎病患者不論是否合并慢性腎功能衰竭，均存在高凝狀態(tài)，可引起FIB含量增高，可能會(huì)在一定程度上抵消替加環(huán)素引起的FIB降低。

本研究通過(guò)在CHPS設(shè)置檢索條件開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)，可更加精準(zhǔn)地識(shí)別可疑病例，有效減少ADR漏報(bào)率。同時(shí)，“評(píng)價(jià)項(xiàng)目管理”中的“報(bào)告多維分析”和“項(xiàng)目數(shù)據(jù)導(dǎo)出”功能可快捷地收集患者的基本資料和臨床特征，提高數(shù)據(jù)的采集效率，為進(jìn)一步開(kāi)展藥品評(píng)價(jià)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提供了極大的便利。

但需要注意的是，在利用CHPS構(gòu)建評(píng)價(jià)方案時(shí)，一定要準(zhǔn)確理解“檢索維度”、“檢索項(xiàng)”、“關(guān)系運(yùn)算符”、“檢索關(guān)鍵詞”和檢索條件控制區(qū)中“邏輯關(guān)系”的意義。設(shè)置檢索條件一定要邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，并經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證。如本研究在初期構(gòu)建評(píng)價(jià)方案時(shí)，曾先后使用“AND”和“NOT”關(guān)系運(yùn)算符編輯排除標(biāo)準(zhǔn)中“FIB基線值＜2.0g/L”的檢索條件。但在人工復(fù)核時(shí)，發(fā)現(xiàn)在檢索結(jié)果中出現(xiàn)了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例。逐一驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生此情況是由于忽視了檢索項(xiàng)“檢驗(yàn)時(shí)間”不是特指用藥前的末次檢驗(yàn)時(shí)間，而是包括了用藥前的所有檢驗(yàn)時(shí)間，從而導(dǎo)致研究對(duì)象范圍擴(kuò)大或縮小的情況，只能通過(guò)后期人工排除。建議CHPS技術(shù)服務(wù)平臺(tái)在相關(guān)的檢索維度和檢索項(xiàng)中添加諸如“末次檢驗(yàn)時(shí)間”等特殊時(shí)間節(jié)點(diǎn)的檢索項(xiàng)或設(shè)置相應(yīng)邏輯關(guān)系以使主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果更加精準(zhǔn)，進(jìn)一步滿足主動(dòng)監(jiān)測(cè)和藥品評(píng)價(jià)工作的實(shí)際需要。

本研究基于CHPS對(duì)替加環(huán)素致HF的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討，提示替加環(huán)素日維持量、使用療程、FIB和BUN基線值與HF相關(guān)。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為單中心、觀察性研究，存在一定的選擇偏倚；其次，本研究評(píng)估了部分可致FIB降低藥物的聯(lián)合應(yīng)用情況，未分析替加環(huán)素使用期間相關(guān)藥物具體的使用情況，因此可能無(wú)法準(zhǔn)確反映聯(lián)用藥物對(duì)HF的影響。下一步，還需要開(kāi)展相應(yīng)的多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證和完善相關(guān)的研究結(jié)果。