鄭鑫，郝莉，豆麗園，郭豐

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科，鄭州 450000

矮身材是指在相似的生活環(huán)境下，兒童身高顯著低于同齡、同性別、同種族以及同地區(qū)的正常健康兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或生長(zhǎng)曲線低于第3個(gè)百分位數(shù)［1］。生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）缺乏是導(dǎo)致矮身材的重要因素之一，而胰島素低血糖-生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)（insulin tolerance test，ITT）是診斷GH缺乏的重要確認(rèn)試驗(yàn)［2］?！冻扇松L(zhǎng)激素缺乏癥診治專家共識(shí)》（2020版）［3］推薦ITT的胰島素用量為0.1～0.15U/kg。由于超重或肥胖患者存在胰島素抵抗，易造成血糖下降幅度不足，往往會(huì)使用更高劑量的胰島素，甚至需要多次追加胰島素用量才能激發(fā)成功，這會(huì)增加嚴(yán)重低血糖、癲癇等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，如何選擇胰島素的適宜劑量，使得在單次注射激發(fā)成功的同時(shí)確?；純旱陌踩桥R床研究的重點(diǎn)內(nèi)容?；诖?，本研究對(duì)2019年6月～2023年3月期間某院內(nèi)分泌及代謝病科收治的107例矮身材患兒使用不同劑量的胰島素行ITT的結(jié)果進(jìn)行回顧總結(jié)，就不同胰島素算法所致的試驗(yàn)差異及安全性進(jìn)行分析和探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月～2023年3月期間于某院內(nèi)分泌及代謝病科因矮身材就診，并需要行ITT的107例患兒作為研究對(duì)象，按照胰島素計(jì)算方法分為傳統(tǒng)ITT組（n=30）和優(yōu)化ITT組（n=77）。本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（倫理批號(hào)2022-KY-1117-001）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18歲者。②符合《兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》［1］中診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺功能減退者。②合并腎上腺功能減退者。③嚴(yán)重肝腎功能損害者。④嚴(yán)重貧血及營(yíng)養(yǎng)不良者。⑤患有嚴(yán)重心腦血管疾病或癲癇者。

對(duì)患兒及父母人口學(xué)資料和試驗(yàn)相關(guān)資料進(jìn)行調(diào)查與分析。其中患兒及父母人口學(xué)資料包括：患兒性別、年齡、出生時(shí)身高體重、目前身高體重、出生及喂養(yǎng)方式、父母身高、母親孕期用藥史和流產(chǎn)史等；試驗(yàn)相關(guān)資料包括：試驗(yàn)所用胰島素計(jì)算方式、各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖值、試驗(yàn)是否激發(fā)成功、GH峰值及發(fā)生時(shí)間、試驗(yàn)期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況、住院天數(shù)等。

1.2 研究方法

1.2.1 ITT所用胰島素劑量的計(jì)算方法

（1）傳統(tǒng)算法：《成人生長(zhǎng)激素缺乏癥診治專家共識(shí)》（2020版）［3］推薦ITT胰島素劑量為0.1～0.15U/kg。由于超重或肥胖患兒存在胰島素抵抗，易激發(fā)失敗，往往會(huì)視情況使用更高劑量的胰島素來誘導(dǎo)適度的低血糖［5］。若用藥后45min內(nèi)未激發(fā)低血糖，則需追加胰島素（0.3U/kg）再次激發(fā)，并重新記錄激發(fā)時(shí)間。

（2）優(yōu)化算法［6］：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病團(tuán)隊(duì)根據(jù)口服糖耐量試驗(yàn)的血糖及血清胰島素水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)、葡萄糖曲線下面積、胰島素釋放曲線下面積，發(fā)現(xiàn)胰島素釋放曲線下面積和BMI是ITT中胰島素劑量的獨(dú)立影響因素，進(jìn)而提出ITT優(yōu)化劑量系數(shù)，得出優(yōu)化后的個(gè)體化胰島素激發(fā)劑量；若用藥后45min內(nèi)未激發(fā)低血糖，則需追加首次胰島素注射劑量的2倍，并重新記錄激發(fā)時(shí)間。

優(yōu)化ITT胰島素注射劑量算法：胰島素用量（U）＝體重×{- 0.034+0.000176×［0.5×（空腹胰島素＋180min胰島素）+60min胰島素+120min胰島素］＋0.009846×BMI}。

1.2.2 ITT

根據(jù)胰島素劑量的計(jì)算方法，將患兒分為傳統(tǒng)ITT組（n=30）和優(yōu)化ITT組（n=77）。優(yōu)化ITT組需在ITT前進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，獲取患兒胰島素釋放水平等數(shù)據(jù)。兩組患兒行ITT前1天，由護(hù)士對(duì)患兒及家屬進(jìn)行ITT相關(guān)的宣教，家屬簽署知情同意書。受試患兒禁食8～14h，禁水6h，在清晨空腹、保持清醒和安靜的狀態(tài)下平臥于病床上，采用PM-7000心電監(jiān)護(hù)儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）監(jiān)測(cè)生命體征，遵醫(yī)囑將對(duì)應(yīng)量的胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10890001，規(guī)格：10ml∶400單位）加至2ml氯化鈉注射液（揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32024047，規(guī)格：10ml∶90mg）中一次性靜脈注射。于注射前及注射后15、30、60、90min和120min各采集患兒靜脈血約3ml用于檢測(cè)GH；采血的同時(shí)檢測(cè)指尖血糖水平，指尖血糖下降至≤2.6mmol/L且低于基礎(chǔ)值的50%定義為試驗(yàn)激發(fā)成功［7］。試驗(yàn)時(shí)間從采血開始，試驗(yàn)期間保持禁食，并密切監(jiān)測(cè)患兒的神志情況及生命體征變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 GH檢測(cè)

分別于注射前及注射后15、30、60、90min和120min采集患兒靜脈血約3ml，采用012116R0320臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（力康生物醫(yī)療科技控股有限公司，r=12cm），以3000r/min于20℃～25℃離心3min，取上清。使用IMMULITE1000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀［西門子（中國(guó)）有限公司］檢測(cè)血清GH。血清GH判定標(biāo)準(zhǔn)［8］：GH峰值≥10ng/ml表示GH不缺乏，ITT陰性；5ng/ml≤GH峰值＜10ng/ml表示GH部分缺乏，GH峰值＜5ng/ml表示GH完全缺乏，后兩者為ITT陽(yáng)性。通過檢測(cè)血清GH比較兩組患兒的GH峰值、達(dá)峰時(shí)間、單次注射胰島素成功率及試驗(yàn)陽(yáng)性率。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

在ITT期間，患兒若出現(xiàn)心悸、冒冷汗、頭暈、肌肉抽搐、震顫、精神癥狀、行為改變、昏迷等任一種癥狀即判定為不良反應(yīng)［9］。觀察并記錄兩組患兒ITT期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.3 住院天數(shù)

記錄兩組患兒ITT期間的住院天數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用單樣本K-S法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

男性79例（73.8%），女性28例（26.2%）；年齡4～17歲，平均年齡（11.28±2.77）歲；平均骨齡為（10.21±3.47）歲；身高98～168cm，平均身高（138.02±14.90）cm；父親平均身高（169.2±5.61）cm，母親平均身高（157.84±6.50）cm。98例（96.3%）患兒無窒息、缺氧不良史，81例（79.4%）患兒為母乳喂養(yǎng)。兩組性別、年齡、骨齡、身高、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、基線血糖值水平等比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料及ITT情況比較 ±s，n（%），M（P25，P75）

ITT：胰島素低血糖-生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)；BMI：體重指數(shù)；GH：生長(zhǎng)激素

項(xiàng)目傳統(tǒng)ITT組（n=30）優(yōu)化ITT組（n=77）χ2/t/Z值P值性別1.9480.163男性25（83.3）54（70.1）女性5（16.7）23（29.9）年齡（歲） 11.13±2.8711.34±2.740.3420.733骨齡（歲） 9.65±3.8810.46±3.290.9300.356身高（cm）139.77±15.30137.34±14.79-0.7550.452 BMI（kg/m2）19.79±3.8820.45±4.411.8060.074發(fā)現(xiàn)患兒生長(zhǎng)緩慢時(shí)長(zhǎng)（年） 4.12±3.764.38±3.390.3500.722基線血糖值（mmol/L）5.13±0.475.05±0.490.7590.450 GH峰值（ng/ml）5.04（3.03，8.98）6.38（4.40，8.82）-1.3290.184 60min內(nèi)GH達(dá)峰0.0200.889是23（76.7）60（77.9）否7（23.3）17（22.1）發(fā)生不良反應(yīng)是8（26.7）8（10.4）4.4980.034否22（73.3）69（89.6）所用胰島素劑量（U）9.48±4.417.46±4.492.0970.038住院時(shí)長(zhǎng)（天） 4.23±1.785.43±2.00-2.8250.006

2.2 單次注射激發(fā)成功率和試驗(yàn)陽(yáng)性率

本研究共30例患兒采用傳統(tǒng)ITT算法，6例患兒給予0.1～0.15U/kg胰島素，10例患兒給予0.15～0.2U/kg胰島素，14例患兒給予0.2～0.3U/kg胰島素。首次注射胰島素激發(fā)成功者28例（93.3%），需追加胰島素者2例（6.7%）。其中1例追加1次，最終使用胰島素劑量為0.6U/kg；另外1例追加2次，最終使用胰島素劑量為1.05U/kg。這2例患兒的BMI分別為26.0kg/m2和30.4kg/m2。本研究共77例患兒采用優(yōu)化ITT算法，首次注射激發(fā)成功者74例（96.1%），需追加胰島素者3例（3.9%）。這3例患兒均追加1次，BMI分別為24.8kg/m2、26.3g/m2和28.2kg/m2。兩組單次注射激發(fā)成功率和試驗(yàn)陽(yáng)性率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組單次注射激發(fā)成功率和試驗(yàn)陽(yáng)性率比較 ±s，n（%）

表2 兩組單次注射激發(fā)成功率和試驗(yàn)陽(yáng)性率比較 ±s，n（%）

項(xiàng)目傳統(tǒng)ITT組（n=30）優(yōu)化ITT組（n=77）χ2/t/Z值P值單次注射激發(fā)成功0.0100.920是28（93.3）74（96.1）否2（6.7）3（3.9）試驗(yàn)結(jié)果是否陽(yáng)性0.5760.448是25（83.3）59（76.6）否5（16.7）18（23.4）

2.3 GH峰值、達(dá)峰時(shí)間

傳統(tǒng)ITT組的GH峰值為5.04（3.03，8.98）ng/ml，優(yōu)化ITT組的GH峰值為6.38（4.40，8.82）ng/ml，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的達(dá)峰占比詳見表3，以60min為時(shí)間觀察點(diǎn)，兩組60min達(dá)峰率分別為76.7%和77.9%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表3 兩組達(dá)峰時(shí)間比較

2.4 ITT所用胰島素劑量及不良反應(yīng)發(fā)生情況

傳統(tǒng)ITT組所用胰島素劑量［（9.48±4.41）U/kg］高于優(yōu)化ITT組所用胰島素劑量［（7.46±4.49）U/kg，P＜0.05］。傳統(tǒng)ITT組有7例患兒出現(xiàn)心悸、出冷汗、頭暈等不良反應(yīng)，1例患兒出現(xiàn)思維或語(yǔ)言遲鈍等神志改變，經(jīng)休息、進(jìn)食或靜推葡萄糖后其癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)26.7%。優(yōu)化ITT組有8例患兒出現(xiàn)心悸、出冷汗、頭暈等不良反應(yīng)，未發(fā)生思維或語(yǔ)言遲鈍等神志改變，經(jīng)休息或進(jìn)食后其癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.5 住院天數(shù)

優(yōu)化ITT組患兒住院天數(shù)［（5.43±2.00）天］長(zhǎng)于傳統(tǒng)ITT組［（4.23±1.78）天，P＜0.05］。

3 討論

GH缺乏是引起兒童生長(zhǎng)遲緩、身材矮小的常見病因之一。GH的自然分泌呈脈沖式，具有明顯的個(gè)體差異性，不僅與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，還會(huì)受到睡眠、運(yùn)動(dòng)和應(yīng)激等影響，故單次測(cè)定血清GH水平不能真正反映機(jī)體GH的分泌情況［2］。臨床上診斷GH缺乏癥必須行ITT才能確定，ITT采用GH峰值5μg/L為診斷切點(diǎn)；通過ITT診斷GH缺乏癥不僅是最可靠的，而且可同時(shí)測(cè)定下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，其在診斷GH缺乏癥中起到重要作用［10］。ITT易發(fā)生嚴(yán)重低血糖、癲癇、冠心病等不良反應(yīng)，故進(jìn)行此試驗(yàn)時(shí)胰島素用量應(yīng)謹(jǐn)慎?！冻扇松L(zhǎng)激素缺乏癥診治專家共識(shí)》（2020版）［3］推薦ITT胰島素注射劑量按照0.1～0.15U/kg計(jì)算。但國(guó)內(nèi)外的一些研究及臨床工作中發(fā)現(xiàn)［6，11］，對(duì)于一些超重或肥胖者，可能由于胰島素抵抗造成血糖下降幅度不夠，易出現(xiàn)ITT激發(fā)失敗，即不充分低血糖。如一項(xiàng)研究［6］中，采用0.1～0.15U/kg作為初始胰島素用量，誘發(fā)低血糖的成功率僅42.8%。出現(xiàn)不充分低血糖時(shí)需追加胰島素用量單次甚至數(shù)次，這不僅會(huì)延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間，增加臨床工作量，還增加了患兒及家屬的心理負(fù)擔(dān)，甚至可能由于胰島素在體內(nèi)蓄積誘發(fā)嚴(yán)重低血糖而危及生命［7］。

研究發(fā)現(xiàn)［12］，高BMI、高基線血糖是不充分低血糖的影響因素，建議BMI＞24.012kg/m2的受試者適當(dāng)增加首次胰島素注射劑量，可有效誘發(fā)低血糖，避免追加胰島素。因此，在實(shí)際臨床中，為了通過單次注射胰島素達(dá)到充分低血糖的目的，根據(jù)患兒BMI、基線血糖等情況酌情增加胰島素用量。本研究中，采用傳統(tǒng)ITT算法的30例患兒中，6例患兒給予0.1～0.15U/kg胰島素，10例患兒給予0.15～0.2U/kg胰島素，14例患兒給予0.2～0.3U/kg胰島素，首次激發(fā)成功者28例，成功率達(dá)93.3%，高于其他研究全部按照0.1～0.15U/kg計(jì)算量的單次激發(fā)成功率［4，10，13］。優(yōu)化ITT算法用量較傳統(tǒng)ITT 算法更具有確定性和個(gè)體化。本研究中，優(yōu)化ITT組的胰島素用量［（7.46±4.49）U/kg］小于傳統(tǒng)ITT組胰島素用量［（9.48±4.41）U/kg］，這也可能是導(dǎo)致優(yōu)化ITT組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.4%）低于傳統(tǒng)ITT組（26.7%）的最主要原因。

有研究建議［5］，患胰島素抵抗的肥胖患者通常需要使用更高劑量的胰島素（0.15～0.21U/kg）來誘導(dǎo)適度的低血糖，同時(shí)需警惕可能增加遲發(fā)性低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，為了提升傳統(tǒng)ITT組患兒?jiǎn)未巫⑸浼ぐl(fā)成功率又不增加不良事件的發(fā)生率，根據(jù)患兒情況及臨床經(jīng)驗(yàn)，在指南推薦的0.1～0.15U/kg的基礎(chǔ)上酌情增加了胰島素用量。然而，0.15～0.2U/kg或0.2～0.3U/kg的使用劑量適用于哪些患兒尚未有明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然ITT單次注射激發(fā)成功率有所升高，但同時(shí)因胰島素劑量增加而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率升高。優(yōu)化ITT組的胰島素用量具有明確的計(jì)算方程式，可得到確切且符合患兒情況的胰島素?cái)?shù)值，因此更具有針對(duì)性和個(gè)體化。本研究結(jié)果顯示，優(yōu)化ITT組單次注射胰島素激發(fā)成功率、60min達(dá)峰率和試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性率與傳統(tǒng)ITT組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），傳統(tǒng)ITT組不良反應(yīng)發(fā)生率（26.7%）高于優(yōu)化ITT組（10.4%，P＜0.05）。以上結(jié)果表明，優(yōu)化ITT組在達(dá)到相同試驗(yàn)效果的同時(shí)，更具有合理性和安全性。優(yōu)化ITT組需要患兒提前1天行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，因此在同等條件下，會(huì)比傳統(tǒng)ITT組患兒多花費(fèi)1天的時(shí)間，這也可能是導(dǎo)致優(yōu)化ITT組患兒住院天數(shù)長(zhǎng)于傳統(tǒng)ITT組的原因。

綜上所述，進(jìn)行ITT時(shí)，采用優(yōu)化后的個(gè)體化胰島素激發(fā)量與參照指南推薦計(jì)算的胰島素劑量相比，在達(dá)到相同試驗(yàn)效果的同時(shí)更能保障患兒的安全。鑒于納入為回顧性研究且納入樣本量偏少，今后需要更大樣本的隊(duì)列或前瞻性研究加以論證。