羅瑞欽，廖蔚茜，唐 彥，商曉明

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

高血壓靶器官損害是指高血壓持續(xù)進程中出現(xiàn)的心、腦、腎等器官功能或結(jié)構(gòu)的改變，是導(dǎo)致心腦血管疾病不良事件的主要危險因素[1-2]。在常規(guī)降壓方案治療下，部分患者仍會逐漸出現(xiàn)心、腦、腎等靶器官的損害，說明高血壓仍存在其他發(fā)病機制尚待探索[3]。近年來研究表明，高血壓是一種慢性低級別炎癥性疾病，并且靶器官損害是高血壓所致心血管疾病的總風(fēng)險預(yù)測因子[4-5]。近年來衍生出一些新的復(fù)合指標(biāo)，包括單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyteto highdensitylipoprotein cholesterol ratio，MHR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等能夠較好反映高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷[6-8]。本研究以MHR、NLR、PLR等復(fù)合指標(biāo)為研究切入點，探討化痰安神熄風(fēng)方治療原發(fā)性高血壓痰濁上擾證的療效及對相關(guān)靶器官損害的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[9]的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg?；颊呒韧性l(fā)性高血壓病史，目前正在使用降壓藥物，血壓低于140/90 mm Hg也診斷為原發(fā)性高血壓。（2）心、腎、血管損害診斷標(biāo)準(zhǔn)。①心損害：超聲心動圖顯示左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）男性≥125 g/m2，女性≥120 g/m2；②早期腎損害：尿微量白蛋白30～300 mg/24 h或尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g；③頸內(nèi)動脈損害：頸動脈超聲示內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）≥0.9 mm或頸動脈粥樣斑塊形成。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]及《中醫(yī)量化診斷》[12]擬定。痰濁上擾證：頭暈，頭重如蒙，胸悶作惡，嘔吐痰涎，身重困倦，舌淡苔白膩，脈弦滑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合高血壓1級或2級的原發(fā)性高血壓，或既往3級高血壓，目前服用降壓藥物，血壓控制在160/90mm Hg以內(nèi)的患者；（2）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于心、腎及頸內(nèi)動脈損傷的患者；（3）中醫(yī)辨證為痰濁上擾證；（4）年齡18～70歲，性別不限制；（5）具有良好的依從性，自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）高血壓危象及繼發(fā)性高血壓病患者；（2）合并嚴(yán)重的靶器官損害及其他慢性疾病，如2型糖尿病血糖控制不佳（空腹血糖＞11.1 mmol/L，或合并周圍神經(jīng)病變）、嚴(yán)重高脂血癥、慢性肝腎功能不全、射血分?jǐn)?shù)降低性心衰、惡性心律失常；（3）特殊人群（孕婦、精神病、惡性腫瘤患者）。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者治療期間出現(xiàn)明顯的肝腎損害、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)；（2）患者在治療期間出現(xiàn)高血壓危象；（3）患者在治療期間未按醫(yī)囑規(guī)律服藥。

1.5 研究對象 選取2021年11月至2022年7月在深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院心內(nèi)科住院部及門診治療的原發(fā)性高血壓伴輕度心、腎及頸內(nèi)動脈損害，且中醫(yī)辨證符合痰濁上擾證的患者100例。按照隨機數(shù)字表法分為治療組及對照組各50例。本研究通過深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022-KY-059）。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 （1）調(diào)控血壓及微量蛋白尿：苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：5 mg/片）口服，1片/次，1次/d；厄貝沙坦氫氯噻嗪片（正大天晴制藥有限公司，每片含厄貝沙坦150 mg、氫氯噻嗪12.5 mg）口服，1片/次，1次/d；（2）調(diào)控血脂及穩(wěn)定頸內(nèi)動脈斑塊：阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片）口服，1片/次，1次/d；（3）飲食指導(dǎo)：予低鹽低脂飲食。連續(xù)治療12周。

1.6.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予化痰安神熄風(fēng)湯，方藥組成：法半夏9 g，白術(shù)10 g，天麻10 g，鉤藤（后下）10 g，枳實10 g，竹茹10g，茯苓15 g，澤瀉10 g，黃連5 g。以上藥物由深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院煎藥室提供，1劑/d，水煎取汁200 mL，早晚兩次溫服。連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)證候積分：于治療前、治療12周后觀察患者頭暈、頭重如蒙、胸悶作惡、嘔吐痰涎、身重困倦等情況，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別計分。無癥狀為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。（2）血壓監(jiān)測：采用無創(chuàng)型攜帶式動態(tài)血壓監(jiān)測儀進行血壓監(jiān)測，通過計算機分析系統(tǒng)獲得24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP），并計算24 h平均收縮壓變異系數(shù)（24 h SBPV）、24 h平均舒張壓變異系數(shù)（24 h DBPV）。（3）靶器官損害指標(biāo)：采用超聲心動圖記錄LVMI；采集患者隨機中段尿，應(yīng)用全自動生化分析儀及尿微量白蛋白測定試劑盒檢測尿微量白蛋白、肌酐，計算尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）；采用頸動脈彩色超聲多普勒檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。（4）血常規(guī)與血脂：采用全自動血球計數(shù)定量儀、生化分析儀檢測并記錄血常規(guī)與血脂相關(guān)檢測，并利用該儀器計算NLR、MHR、PLR。（5）不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]擬定。顯效：治療后舒張壓下降≥10 mm Hg并降至正常范圍，或舒張壓下降≥20mmHg；有效：治療后舒張壓下降＜10 mm Hg，且降至正常范圍，或下降10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30mmHg；無效：治療后血壓下降未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布，以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Spearman進行相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者中醫(yī)證候總積分均較治療前下降，且治療組患者治療后中醫(yī)證候總積分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候總積分比較 （，分）

表3 兩組患者中醫(yī)證候總積分比較 （，分）

?

2.4 兩組患者治療前后24 h動態(tài)血壓及血壓變異性比較 治療前，兩組患者24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV均下降，且治療組患者治療后24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后24 h 動態(tài)血壓及血壓變異性比較 （）

表4 兩組患者治療前后24 h 動態(tài)血壓及血壓變異性比較 （）

?

2.5 兩組患者治療前后心、腎及頸內(nèi)動脈等靶器官損害比較 治療前，兩組患者LVMI、UACR、IMT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者LVMI、UACR、IMT均下降，且治療組患者治療后LVMI、UACR、IMT均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后心、腎及頸內(nèi)動脈等靶器官損害比較 （）

表5 兩組患者治療前后心、腎及頸內(nèi)動脈等靶器官損害比較 （）

?

2.6 兩組患者治療前后MHR、NLR、PLR比較 治療前，兩組患者MHR、NLR、PLR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者MHR、NLR、PLR均下降，且治療組患者治療后MHR、NLR、PLR均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后MHR、NLR、PLR 指標(biāo)比較

2.7 靶器官相關(guān)損害指標(biāo)與MHR、NLR、PLR的相關(guān)性 MHR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關(guān)（P＜0.05），且三者與MHR均呈低度相關(guān)；NLR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關(guān)（P＜0.05），且三者與NLR均呈中度相關(guān)；PLR與LVMI、UACR、IMT之間均呈正相關(guān)（P＜0.05），且三者與PLR均呈中度相關(guān)。（見表7）

表7 靶器官相關(guān)損害指標(biāo)與MHR、NLR、PLR 的相關(guān)分析

2.8 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)高血壓危象及腎功能惡化，也無明顯的肝功能異常及電解質(zhì)紊亂，服藥期間無腹痛、腹瀉、嘔吐等嚴(yán)重的胃腸道不適癥狀出現(xiàn)。

3 討論

高血壓靶器官的損害能在一定程度上反映出疾病的嚴(yán)重程度。原發(fā)性高血壓早期心臟損害可表現(xiàn)為左心室的肥厚，臨床可采用超聲心動圖檢測左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）來診斷左心室肥厚；頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）是診斷高血壓患者動脈粥樣硬化的重要早期指標(biāo)，有助于預(yù)測腦血管疾病的發(fā)生；尿微量白蛋白/肌酐比（UACR）是無癥狀高血壓相關(guān)腎損害的一項重要指標(biāo)，也是高血壓預(yù)后的獨立危險因素。上述3個指標(biāo)臨床易于檢測，且穩(wěn)定性高，因此早期識別靶器官的損害能夠延緩此病的進展[13-14]。研究表明，在原發(fā)性高血壓導(dǎo)致相關(guān)靶器官損害的過程中，炎癥信號的過度激活參與了此損傷機制，并且原發(fā)性高血壓是一種慢性低級別炎癥性疾病[15-16]。近幾年衍生出的與炎癥相關(guān)的復(fù)合指標(biāo)，包括單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等可能比單獨的炎癥細胞及炎癥因子更能反映炎癥反應(yīng)的程度[17]，并且這些相關(guān)復(fù)合指標(biāo)能夠預(yù)測高血壓導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官的損傷[18]。MHR能夠反映血管內(nèi)皮的慢性炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，并能夠預(yù)測早期左心室的肥厚[19-20]。NLR是反映炎癥劇烈程度的新型炎癥指標(biāo)，對免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的動態(tài)變化更敏感，如在心、腦、腎等早期的血管損害過程中，NLR表達升高[21-22]。PLR作為前瞻性的實驗室合成指標(biāo)，在監(jiān)測涉及凝血功能、血流動力學(xué)改變、炎癥級聯(lián)的眾多疾病方面可能更有意義[23-24]。此外，聯(lián)合檢測MHR、NLR、PLR水平變化可能比單獨的炎癥因子受到的外在影響更小，因此以MHR、NLR、PLR的水平變化作為研究切入點，對研究高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷變化更有實際臨床意義。

原發(fā)性高血壓屬于中醫(yī)學(xué)中“頭痛”“眩暈”等范疇。由于居民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，多食膏粱厚味已成為常態(tài)。肥甘厚膩之品可釀生痰濁，阻礙五臟六腑之氣機。痰濁上擾清竅則發(fā)眩暈，累及眼絡(luò)則視物不明，達心則可導(dǎo)致心脈閉阻，下滯腎府則導(dǎo)致精微不藏，下溺則為尿濁之變[25]。因此，臨床應(yīng)該重視從痰濁論治高血壓。前期研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓痰濁上擾證患者具有更高的血壓變異性[26]，故本研究結(jié)合原發(fā)性高血壓患者痰濁的臨床特點，制定了化痰安神熄風(fēng)方。方中半夏燥濕化痰，天麻平肝熄風(fēng)。兩藥相合兼治風(fēng)、痰，為風(fēng)痰上擾清竅而設(shè)。白術(shù)配茯苓以健脾滲濕，治痰以求本；枳實、竹茹、鉤藤三藥相合以加強除煩安神化痰之功；佐以澤瀉、黃連加強清熱利濕之效，使痰濕之邪出路。全方寒溫并用，補瀉兼施，具有化痰降濁、安神息風(fēng)的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，方中藥物具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管重塑等藥理作用[27-29]。因此本研究擬從炎癥反應(yīng)對原發(fā)性高血壓導(dǎo)致的心、腎、頸動脈等的早期損害為研究切入點，探討化痰安神熄風(fēng)方的降壓療效及改善靶器官損傷的作用機理，以期為臨床中醫(yī)治療高血壓、預(yù)防和減輕靶器官損傷，最終延緩血管重塑提供新的治療思路和方法。

本研究結(jié)果表明，化痰安神熄風(fēng)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降壓方案對原發(fā)性高血壓痰濁上擾證患者有良好的臨床療效，并能夠有效改善患者的臨床癥狀。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。此外，在連續(xù)治療12周后，治療組與對照組患者在24 h動態(tài)血壓及血壓變異性的控制上均有良好效果，但治療組患者治療后24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV及24 h DBPV均低于對照組（P＜0.01），說明化痰安神熄風(fēng)方對于血壓的下調(diào)可以在常規(guī)西藥降壓的基礎(chǔ)上起到增效的作用，并且減少患者的血壓變異性。另外在改善高血壓靶器官早期損害指標(biāo)方面，兩組患者治療后LVMI、UACR、IMT、MHR、NLR、PLR降低，且治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。此外相關(guān)性分析結(jié)果表明，MHR、NLR、PLR分別與LVMI、UACR、IMT之間呈正相關(guān)，說明化痰安神熄風(fēng)方在常規(guī)西藥降壓藥的基礎(chǔ)上，能夠較好地保護高血壓導(dǎo)致的心、腎及頸內(nèi)動脈等靶器官損害，并且能夠有效改善MHR、NLR、PLR等新型炎癥復(fù)合指標(biāo)。

綜上所述，在常規(guī)西藥降壓藥的基礎(chǔ)上，化痰安神熄風(fēng)方能夠通過影響MHR、NLR、PLR等復(fù)合指標(biāo)的變化，進而逆轉(zhuǎn)高血壓導(dǎo)致的心、腎及頸內(nèi)動脈等靶器官的早期損害，從而達到降血壓及延緩靶器官損害進展的效果。

但本研究只納入了100例原發(fā)性高血壓痰濁上擾證患者，樣本量有限，且觀察周期偏短，研究結(jié)果可能有一定偏倚。今后的研究中應(yīng)延長觀察周期，并增加樣本量進一步證實化痰安神熄風(fēng)方治療原發(fā)性高血壓相關(guān)靶器官損害的臨床療效。