王 朋， 李澤宇， 蔣亞婷， 尚 成， 王 紅

鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內科， 鄭州 450000

肝硬化失代償期常合并多種并發(fā)癥，肝硬化治療的難點在于對其相關并發(fā)癥的管理。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，病死率較高。肝硬化患者住院期間AKI 的發(fā)生率在20%～50%［1］。AKI通常起病隱匿、病情嚴重、預后較差，在肝硬化患者的治療中及時發(fā)現(xiàn)AKI 并評估其嚴重程度十分重要。肌酐是目前評估腎功能的常用實驗室指標，但肝硬化患者常有大量腹腔積液及利尿劑的使用導致不能及時準確地評估腎功能，同時肌酐水平易受性別、年齡、肌肉含量的影響［2］。終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分是臨床上常用的評估肝病嚴重程度的評分系統(tǒng)，與多種肝病的預后具有一定的相關性。β2-微球蛋白是近年來的研究熱點，是反映腎臟早期損傷的重要指標。本研究通過系統(tǒng)回顧的方法，比較肝硬化患者與合并AKI 患者之間MELD 評分、ALBI 評分和β2-微球蛋白水平變化情況，探討其臨床應用價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 納入2019 年10 月—2022 年10 月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內科、感染科就診的肝硬化患者。納入標準：（1）肝硬化診斷符合2019 年《肝硬化診治指南》［3］；（2）肝硬化合并AKI 的診斷符合2022 年《美國胃腸病協(xié)會臨床實踐指南：肝硬化合并急性腎損傷的評估和管理》［4］。排除標準：（1）合并腎臟基礎疾病，如腎病綜合征、慢性腎功能不全、腎小球腎炎、高血壓性腎病等；（2）既往存在嚴重心臟、肺臟、腎上腺系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤患者，存在與本研究疾病無關的其他系統(tǒng)的急慢性炎癥；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）免疫缺陷患者或應用免疫抑制劑患者；（5）近期應用過對腎臟有損傷藥物的患者；（6）臨床資料不完整者。

1.2 研究方法 收集納入患者的一般資料和入院后24 h內的檢查結果，同時進行Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、MELD 評分、ALBI 評分，內容包括肝性腦病、腹水、白蛋白、膽紅素、凝血酶原延長時間、肌酐、國際標準化比值、病因。根據(jù)《美國胃腸病協(xié)會臨床實踐指南：肝硬化合并急性腎損傷的評估和管理》［4］將肝硬化患者分為AKI 組和非AKI 組，同時根據(jù)AKI 分期標準將AKI患者分為AKI 1、2、3期。分析MELD評分、ALBI評分和β2-微球蛋白在不同組別之間的差異，探討MELD 評分、ALBI 評分和β2-微球蛋白水平變化對肝硬化合并AKI的預測價值。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitheyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估各參數(shù)的診斷價值，計算曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度、截斷值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入258 例肝硬化患者，其中男208例（80.62%），女50例（19.38%），男性占比明顯高于女性。根據(jù)是否合并AKI分為AKI組（117例，45.35%）和非AKI組（141例，54.65%）。AKI組患者在發(fā)病年齡、合并肝性腦病、合并自發(fā)性腹膜炎以及病死率上明顯高于非AKI組，在住院時間上低于非AKI組。兩組患者在肝硬化病因、是否合并腹腔積液、消化道出血以及其他部位感染方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 兩組患者基本臨床資料的比較Table 1 Comparison of basic clinical data of study subjects

2.2 是否合并AKI 患者實驗室指標及不同評分系統(tǒng)的比較 AKI 組患者肌酐、β2-微球蛋白、CTP 評分、ALBI 評分、MELD 評分均大于非AKI 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均<0.05）（表2）。

表2 AKI組和非AKI組實驗室指標及不同評分系統(tǒng)比較Table 2 Comparison of laboratory indexes and different scoring systems between AKI group and non-AKI group

2.3 不同腎損傷分期患者實驗室指標及不同評分系統(tǒng)比較 隨著腎損傷程度加重，AKI 1、2、3 期患者的肌酐、β2-微球蛋白、MELD 評分逐漸升高，而ALBI 評分在AKI 2 期患者中分值最低，3 期患者中分值最高。除CTP 評分外其余指標各組間差異均有統(tǒng)計學意義（P值均<0.05）（表3）。

表3 不同腎損傷分期患者實驗室指標及不同評分系統(tǒng)比較Table 3 Comparison of laboratory indexes and different scoring systems in patients with different stages of renal injury

2.4 各項指標對肝硬化合并AKI 的診斷效能 以AKI 1 期患者為試驗組，肝硬化未合并AKI 患者為對照組，通過繪制ROC 曲線分析各指標對肝硬化合并AKI 的診斷價值（圖1），結果顯示，ALBI 評分、MELD評分和β2-微球蛋白聯(lián)合檢測對肝硬化合并AKI 的AUC優(yōu)于ALBI評分、MELD評分、β2-微球蛋白兩兩組合以及單一指標，同時也優(yōu)于肌酐（表4）。

圖1 各指標預測AKI的ROC曲線Figure 1 ROC curve of each indicator predicting acute kidney injury

表4 各指標診斷效能比較Table 4 Diagnostic efficiency of each index

3 討論

AKI 是肝硬化失代償期的嚴重并發(fā)癥之一，有研究［5］指出肝硬化失代償期合并AKI 的患者較未出現(xiàn)AKI 患者30 天病死率增加10 倍。目前診斷AKI 主要依靠肌酐和尿量的變化，但腎損傷早期肌酐變化通常不太明顯，具有一定的滯后性，另外肝硬化患者通常存在營養(yǎng)不良、肌肉萎縮，這些均會影響肌酐測量［6］，因此單純依靠肌酐水平不能及時準確地評估腎臟情況，而肝硬化合并AKI 的早期診斷和治療極其重要，可顯著降低患者病死率。研究人員也在不斷的尋找各種新型的生物標志物，例如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1、肝型脂肪酸結合蛋白、IL-18等［7］，但這些檢查指標暫未在臨床大規(guī)模推廣。

β2-微球蛋白是一種小分子多肽，存在于大多數(shù)有核細胞表面和體液中，包括血清、尿液和滑膜液。大部分β2-微球蛋白經腎小球濾過隨后被腎小管重吸收和分解，腎臟外的破壞和清除幾乎可以忽略不計［8］。健康人群血清中β2-微球蛋白含量很低，當腎小球或腎小管損傷時，血尿β2-微球蛋白濃度均會顯著升高，是反映腎臟早期損傷的敏感指標。與肌酐不同，β2-微球蛋白表達水平不受食物等因素影響。研究［9］發(fā)現(xiàn)，β2-微球蛋白在健康人、肝硬化患者、肝腎綜合征患者中存在明顯差異，可作為亞臨床肝腎綜合征的生物學檢測指標。Wang等［10］通過動物實驗誘導小鼠腎小管損傷，發(fā)現(xiàn)腎小管損傷小鼠血清β2-微球蛋白水平顯著升高。Wang等［11］的一項前瞻性研究表明，β2-微球蛋白與腦出血后AKI的發(fā)生具有顯著相關性，且腎損傷組患者β2-微球蛋白水平明顯高于非腎損傷組。本研究發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白對肝硬化合并AKI具有較好的預測能力，且腎損傷程度越重，β2-微球蛋白表達水平越高，其AUC 為0.819，敏感度74.4%，特異度90.8%，優(yōu)于肌酐。由于β2-微球蛋白可受腫瘤、免疫因素的影響，因此聯(lián)合檢測較單一指標準確性更高［12］，本研究結果也顯示β2-微球蛋白與ALBI 評分、MELD評分聯(lián)合檢測較單一指標診斷效能更佳。

MELD 評分與各種肝病預后相關，美國將其作為肝源分配系統(tǒng)評分，預測終末期肝病患者移植前病情的嚴重程度［13］。MELD評分包含肌酐、膽紅素、國際標準化比值、病因四項指標，MELD評分結合了腎功能指標，考慮了AKI與終末期肝病預后的相關性，對于肝硬化并發(fā)AKI 具有一定的預測價值，相對于CTP 評分，MELD評分更加客觀、準確［14］。Lins等［15］研究發(fā)現(xiàn)，經MELD 評分評估后的肝移植患者術后發(fā)生AKI的風險顯著低于未經MELD 評分評估的患者。葉一農等［16］研究表明MELD 評分與肝腎綜合征的發(fā)生呈正相關。尹偉等［17］的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MELD 評分是肝硬化患者并發(fā)AKI 的獨立危險因素。Johnson 等［18］于2015年分析了日本1 313例肝細胞癌患者的生存資料后，建立了一種新的肝功能評分系統(tǒng)即ALBI 評分，ALBI 評分系統(tǒng)不僅可以預測肝細胞癌患者的預后情況，在其他多種肝病如病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎中也具有很好的評估價值［19］。關于ALBI預測AKI發(fā)生的風險目前缺乏系統(tǒng)性驗證，ALBI評分包含白蛋白和膽紅素兩項指標，肝硬化失代償期膽紅素代謝障礙，體內膽紅素濃度升高，腎小管內膽紅素蓄積，促使腎小管上皮細胞變性壞死［20］。本研究結果顯示，ALBI評分、MELD評分對肝硬化合并AKI具有一定的預測價值，AKI組患者ALBI評分、MELD評分均高于非AKI 組患者，且MELD 評分與腎損傷嚴重程度顯示一定的相關性，但其敏感度、特異度相對低于肌酐。

β2-微球蛋白和ALBI評分、MELD評分所包含指標都是臨床上較易獲取的指標，在一定程度上可以反映肝臟和腎臟的儲備功能。β2-微球蛋白、MELD 評分與肝硬化合并AKI的嚴重程度相關。β2-微球蛋白、ALBI評分、MELD 評分三者聯(lián)合檢測相對于兩兩組合或單一指標具有更好的診斷價值，可以幫助臨床及時發(fā)現(xiàn)腎損傷的存在并給予對癥治療。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量相對偏少，部分患者入院前已在其他醫(yī)院治療，所以部分患者入院時一般情況可能較重，造成了一定程度上選擇的偏倚，未來需要多中心的、更大樣本量的前瞻性研究來進行驗證。

倫理學聲明：本研究方案由鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2023-KY-0440-002。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王朋負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李澤宇、蔣亞婷、尚成參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王紅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。