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        間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

        2023-12-18 04:10:08羅龍龍王麗菲盧利霞李初誼于曉輝張久聰
        臨床肝膽病雜志 2023年12期
        關(guān)鍵詞:外泌體免疫性肝細(xì)胞

        羅龍龍, 王麗菲, 鄭 英, 李 斌, 盧利霞, 李初誼, 于曉輝, 張久聰

        1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 蘭州 730000; 2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科, 蘭州 730050

        自身免疫性肝炎(AIH)主要表現(xiàn)為高球蛋白血癥、自身抗體陽性和組織學(xué)上界面性肝炎及匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤等[1]。隨著人類生活環(huán)境的改變,診療水平的提高,以及生物制劑的廣泛使用,AIH 發(fā)病率在全球范圍呈逐年上升趨勢,已成為繼病毒性肝炎和代謝脂肪性肝病之后的第三大類肝病[2]。目前臨床上主要采用激素類藥物,同時(shí)輔以硫唑嘌呤等藥物治療,但其長期應(yīng)用會(huì)引起嚴(yán)重的代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、脊柱骨折等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。服用硫唑嘌呤的患者可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、胃腸道不適等,最嚴(yán)重的可表現(xiàn)為骨髓毒性。二線藥物適用于對(duì)一線治療反應(yīng)不佳或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素或硫唑嘌呤的副作用不耐受的AIH 患者,如嗎替麥考酚酯、他克莫司均有較好療效。這些藥物不良反應(yīng)有:神經(jīng)反應(yīng)(震顫,頭痛),腎臟反應(yīng)(高血壓,腎功能不全)以及脫發(fā)等。另外,對(duì)于AIH 引起的急性肝衰竭,肝移植是一種有效的治療方法,但其缺陷主要有供體缺乏、手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高等[3]。

        因此,AIH需要新的治療措施,近年來間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)在AIH治療中的潛在優(yōu)勢逐漸突顯。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道MSC 可向肝臟遷移,分化為肝細(xì)胞,替代受損細(xì)胞進(jìn)而恢復(fù)肝功能。MSC 還可通過其免疫調(diào)節(jié)功能促進(jìn)肝細(xì)胞存活進(jìn)而抑制炎癥。MSC來源外泌體(mesenchymal stem cell-derived exosome,MSC-EXO)具有類似MSC 的功能,且具有更低的免疫原性、較長的循環(huán)半衰期、良好的滲透性和良好的生物相容性[5]。因此本文就MSC 和MSC-EXO 在自身免疫性肝炎中的研究進(jìn)展作一綜述,以期為AIH 的診治提供新的思路。

        1 MSC及其外泌體概述

        1.1 MSC MSC 源自出生前胚胎發(fā)育階段的中胚葉和外胚層,存在于多種組織器官,是一種可從骨髓、脂肪組織、牙髓、臍帶和胎盤、外周血以及誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞中分離得到的具有多向分化潛能的干細(xì)胞[6]。MSC 可以調(diào)節(jié)其局部環(huán)境、細(xì)胞通信和釋放多種因子,并參與組織損傷的再生。此外,MSC 具有歸巢能力,可以遷移到損傷部位,具有分化為損傷部位局部成分的能力[7],并能夠分泌有助于組織再生的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子[8]。大量證據(jù)表明,MSC 可作用于自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞,通過抑制激活,增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞[9]。因?yàn)镸SC具有自我復(fù)制、自我更新和無限繁殖的特性,并具有非常強(qiáng)大的免疫調(diào)控和再生的特征,被普遍應(yīng)用到移植物抗宿主疾病、心血管疾病、腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、糖尿病和退行性疾病中[10]。

        1.2 外泌體 外泌體是一種直徑為40~160 nm的細(xì)胞外囊泡,富含DNA、RNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì),通過不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞間通信。外泌體含有大量的膜聯(lián)蛋白、四跨膜蛋白家族(如CD63、CD81 和CD9)和 熱 休 克 蛋 白(如Hsp60、Hsp70 和Hsp90)[11]。外泌體由脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等多種健康細(xì)胞產(chǎn)生和釋放。此外,其還存在于腦脊液、滑膜、血液等多種體液中,在炎癥、抗原呈遞和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等多種生物過程中發(fā)揮著重要作用[12]。

        研究[13-14]表明,MSC-EXO 通過向受損細(xì)胞或組織傳遞信息參與組織再生,并發(fā)揮類似于MSC的生物活性。不同組織來源的MSC-EXO 具有不同的功能,如人臍帶MSC-EXO 可以表達(dá)標(biāo)志性蛋白CD9 及CD63,能夠通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞(Treg)和抑制輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17參與自身免疫功能調(diào)節(jié)[15]。骨髓MSC-EXO 通過Wnt/β-catenin 途徑減少CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化,促進(jìn)肝細(xì)胞再生[16]。因此,可利用MSC-EXO 修復(fù)受損組織,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和發(fā)揮抗炎作用來治療由免疫失衡介導(dǎo)的AIH,以及修復(fù)受損的肝細(xì)胞。

        2 AIH的發(fā)病機(jī)制

        AIH 的具體原因目前尚不明確,但其發(fā)生機(jī)制與其自身抗原呈遞后的免疫活化和機(jī)體的免疫耐受被打破有關(guān)。

        2.1 自身抗原呈遞后的免疫活化 在AIH 期間,CD4+Th0在適當(dāng)?shù)墓泊碳ば盘?hào)存在的抗原呈遞過程中被激活。一旦被激活,Th0通過微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子和抗原可以分化成不同的Th細(xì)胞群。在IL-12存在的情況下,Th0 分化為Th1,而IL-4 豐富的環(huán)境則有利于分化為Th2。此外,TGF-β、IL-1 和IL-6 促進(jìn)分化為Th17[17]。每個(gè)細(xì)胞亞群都釋放細(xì)胞因子,通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫攻擊(圖1)。

        圖1 AIH的發(fā)病機(jī)制Figure 1 The pathogenesis of AIH

        分化的Th1 可產(chǎn)生IL-2 和IFN-γ,同時(shí)激活CTL,后者產(chǎn)生IFN-γ和TNF,肝細(xì)胞接觸IFN-γ會(huì)導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類分子和MHC Ⅱ類分子的異常表達(dá),從而導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞的進(jìn)一步激活和肝損傷[18]。Th2通過分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞成熟為漿細(xì)胞,而B 淋巴細(xì)胞又分泌自身抗體以抗體依賴的細(xì)胞毒補(bǔ)體依賴的方式攻擊正常肝細(xì)胞,導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[19]。Th17 可產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子IL-17、IL-22和TNF 并誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌IL-6 來促進(jìn)自身免疫[20]。但Th17在AIH中的其他作用仍在研究中。

        2.2 免疫耐受被打破 自身免疫性疾病是由自我耐受機(jī)制的破壞所造成的。Treg在維持免疫耐受方面起著核心作用,并在自身免疫性疾?。òˋIH)中起著關(guān)鍵作用。Treg 作為免疫抑制細(xì)胞,通過分泌免疫抑制細(xì)胞因子,如IL-10、TGF-β和IL-35,以及顆粒酶和穿孔素,抑制CD4+T 淋巴細(xì)胞和CTL 介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)[21]。Treg 的數(shù)量與疾病活動(dòng)的標(biāo)志物(如抗可溶性肝抗原抗體和抗肝腎微粒體1抗體)滴度成反比[22],表明Treg 數(shù)量的減少有利于AIH 發(fā)展。在AIH 中,Treg表達(dá)外核苷三磷酸二酯水解酶1(NTPDase 1,也稱為CD39)的數(shù)量減少,不能充分水解促炎癥的核苷酸,并且不能有效抑制效應(yīng)CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-17,說明AIH 免疫調(diào)節(jié)缺陷是由于Treg 數(shù)量和功能減少所引起的[23]。AIH 患者肝臟中叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3(factor forkhead box P3,F(xiàn)oxP3)增加,特別是在疾病的活躍期,被稱為肝臟中Treg的富集[24]。

        最新研究[25]表明濾泡輔助性T 淋巴細(xì)胞(T follicular helper,TFH)在AIH 發(fā)病中也起重要作用,TFH 是輔助性CD4+T 淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群,通過產(chǎn)生IL-21 和表達(dá)CD40 配體等刺激分子,能夠誘導(dǎo)成熟漿細(xì)胞中B 淋巴細(xì)胞的激活和分化,分泌免疫球蛋白。IL-21是通過mTOR途徑調(diào)節(jié)Treg的分化和功能,促進(jìn)Th17 的產(chǎn)生,并通過自分泌信號(hào)促進(jìn)TFH 的分化。嚴(yán)重的AIH 患者血清中IL-21 的水平非常高,并與疾病活動(dòng)相關(guān)。

        3 MSC移植治療AIH的作用機(jī)制

        MSC 發(fā)揮其治療作用的具體機(jī)制是抑制淋巴細(xì)胞活化和增殖以及促進(jìn)Treg形成(圖2)。MSC通過分泌NO、IL-10、PD-L1、TGF-β1、IL-6、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2、肝細(xì)胞生長因子等抗炎因子抑制T淋巴細(xì)胞增殖和CD8+T 淋巴細(xì)胞的活化,并能減輕細(xì)胞毒性[26]。

        圖2 MSC移植治療AIH的作用機(jī)制Figure 2 Mechanism of action of MSC transplantation for AIH

        3.1 MSC抑制自身抗原呈遞后的免疫活化 Chen等[27]研究了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSC)移植對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性肝炎的治療作用,發(fā)現(xiàn)BMSC 移植,特別是多劑量移植可以上調(diào)肝臟PD-L1 并抑制IL-17 的分泌從而發(fā)揮免疫抑制作用,進(jìn)而改善小鼠肝功能。扁桃體源性MSC 通過PD-L1表達(dá)減弱Th17的分化,直接調(diào)控STAT3的磷酸化[28]。此外,有研究[29]發(fā)現(xiàn),利用慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建的PD-L1 高表達(dá)的MSC-EXO,通過與PD-1 在細(xì)胞表面相互作用成功激活T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的免疫抑制信號(hào)。此項(xiàng)研究通過構(gòu)建潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病小鼠自身免疫性疾病模型,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PD-L1 高表達(dá)的MSC-EXO 可特異性靶向肝臟病變部位,有效調(diào)節(jié)Th1、Th2、Th17 和Treg 細(xì)胞亞群之間的平衡,從而減弱AIH的自身免疫性反應(yīng)。

        MSC 的免疫調(diào)節(jié)作用不僅是由于可溶性因素的作用,也與細(xì)胞間接觸有關(guān)。MSC 構(gòu)成性地表達(dá)FasL和PD-L1。FasL 可誘導(dǎo)活化的T 淋巴細(xì)胞凋亡,而MSC 表面的PD-L1 與T 淋巴細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合,通過MHCⅡ發(fā)揮免疫抑制作用。MSC 還能分泌IFN-β,增加T 淋巴細(xì)胞表面PD-1 的表達(dá),加強(qiáng)對(duì)T 淋巴細(xì)胞的抑制[30]。

        IL-35是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的細(xì)胞因子,其能誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生進(jìn)而限制炎癥反應(yīng)[31]。Wang等[32]在刀豆蛋白A 誘導(dǎo)的重型肝炎小鼠模型中,通過灌注IL-35-MSC,研究了其在刀豆蛋白A 誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎中的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSC 可以通過減少肝細(xì)胞分泌的IL-17減輕肝損傷,而IL-35-MSC不僅可以減少Th17 分泌IL-17,還可以通過JAK1-STAT1/STAT4信號(hào)通路降低Th1上IFN-γ和肝細(xì)胞FasL 的表達(dá),從而防止肝細(xì)胞凋亡。

        3.2 MSC 維持免疫耐受 AIH 發(fā)病機(jī)制的核心是免疫調(diào)節(jié)的喪失,其治療應(yīng)該集中于恢復(fù)Treg 擴(kuò)展的能力,從而增加其數(shù)量和功能。MSC 可以促進(jìn)Treg 的增殖和轉(zhuǎn)化,抑制Th17 的增殖和部分細(xì)胞因子分泌。在炎癥環(huán)境中,MSC 通過分泌IL-10、血凝素-1 和其他抗炎細(xì)胞因子來抑制T 淋巴細(xì)胞的活化和增殖。此外,MSC 也可以分泌TGF-β 等抗炎細(xì)胞因子來促進(jìn)Treg 的增殖和分化[33]。Chen 等[34]發(fā)現(xiàn)MSC 在脂多糖的刺激下可分泌肝細(xì)胞生長因子來誘導(dǎo)完全分化的Th17 向有功能的Treg 轉(zhuǎn)化,從而調(diào)節(jié)了CD4+T 淋巴細(xì)胞群中Th17/Treg平衡。

        有研究[35]表明,BMSC能顯著增加Treg的比例,誘導(dǎo)CD4+CD25-細(xì)胞向Treg分化,抑制Th17的分化,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Kim等[36]發(fā)現(xiàn)胎盤源性的MSC通過FoxP3 促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞向Treg 分化。Melief 等[37]研究表明,MSC 分泌TGF-β1 參與了對(duì)T 淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,TGF-β1可在T淋巴細(xì)胞受體共刺激下誘導(dǎo)Treg,促進(jìn)單核細(xì)胞活化為Ⅱ型巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-10 進(jìn)一步抑制Th17 的致病性。此外,TGF-β 還可誘導(dǎo)Foxp3 表達(dá),抑制Th17 的分化,并刺激Treg的發(fā)育。

        4 MSC-EXO治療AIH的作用機(jī)制

        MSC-EXO是一種重要的旁分泌效應(yīng)體,通過攜帶親代細(xì)胞的生物活性物質(zhì)在細(xì)胞間通信中發(fā)揮重要作用。MSC-EXO 包括細(xì)胞質(zhì)、膜蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、脂質(zhì)、DNA、RNA等,這些分子可轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮其治療作用[38]。MSC-EXO作為無細(xì)胞療法的載體,在自身免疫性疾病的治療中受到廣泛關(guān)注,因?yàn)樗鼈儾粌H具有MSC本身的大部分治療作用,而且降低了引入活細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床治療中,MSC-EXO 相比MSC 具有明顯的優(yōu)勢(如損傷組織修復(fù)高效、靶向遞送、安全性高等),未來有可能完全替代MSC 治療[39]。因此,一種使用MSC-EXO 的新型無細(xì)胞療法有望治療AIH。

        MSC-EXO 通過特定的miRNA 調(diào)節(jié)肝臟Treg 和Th17 的免疫對(duì)AIH 起治療作用。Lu 等[40]發(fā)現(xiàn)攜帶miR-223-3p 的MSC-EXO 可減弱AIH 肝臟中的炎癥反應(yīng)。其機(jī)制與miRNA-223-3p 介導(dǎo)的對(duì)STAT3 基因和炎性細(xì)胞因子(IL-1β 和IL-6)表達(dá)的調(diào)節(jié)以及Treg/Th17 比值的升高有關(guān)。在BMSC-EXO 中,miR-223 通過下調(diào)實(shí)驗(yàn)性AIH 模型中NLRP3 和caspase-1 的蛋白水平來逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥和細(xì)胞死亡,同時(shí)降低血清和肝臟組織中促炎癥因子(TNF-α、IL-17A 和IL-1β)的水平。Zhao 等[41]發(fā)現(xiàn)MSC-EXO 作為地塞米松的載體,在肝臟中大量定植,并有效地內(nèi)化到巨噬細(xì)胞,對(duì)巨噬細(xì)胞有明顯的抑制作用,進(jìn)而抑制AIH的發(fā)展。

        5 小結(jié)與展望

        AIH 患者的現(xiàn)有治療方法有限,迫切需要一種新的治療方法。MSC 具有改善組織微環(huán)境、促進(jìn)組織再生的能力,其低免疫原性和高安全性使其成為AIH 最有希望的治療選擇。移植后,MSC 遷移至受損肝臟并進(jìn)行靶向分化,通過外泌體傳遞關(guān)鍵細(xì)胞因子,保護(hù)肝臟,并通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制減緩AIH 的進(jìn)展。作為一種新型的無細(xì)胞療法,外泌體可以將多種生物分子輸送至靶細(xì)胞,參與組織修復(fù)和再生,避免MSC過度遷移和致癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。盡管MSC 和MSC-EXO 在AIH 動(dòng)物模型中已經(jīng)顯示出明顯的治療效果,但仍需繼續(xù)深入開展基礎(chǔ)和臨床研究,全面評(píng)價(jià)MSC 和MSC-EXO 移植治療的安全性和有效性。可以預(yù)見,在研究人員和臨床醫(yī)生的不懈努力下,利用MSC 和MSC-EXO治療AIH將給患者帶來新的希望。

        利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:羅龍龍負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn),撰寫論文;王麗菲、鄭英、李斌、盧利霞、李初誼參與修改論文;于曉輝、張久聰負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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