饒慧瑛

北京大學(xué)人民醫(yī)院， 北京大學(xué)肝病研究所， 丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100044

美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）和美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）于2013 年聯(lián)合啟動(dòng)了HCV 感染指導(dǎo)意見的制定工作，為臨床醫(yī)生提供循證、公正、及時(shí)的HCV 感染的診斷、治療和管理指導(dǎo)。世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)識(shí)到病毒性肝炎構(gòu)成與人類免疫缺陷病毒（HIV）、瘧疾和結(jié)核病一樣的公共衛(wèi)生威脅，于2016 年6 月發(fā)布了首份全球衛(wèi)生部門戰(zhàn)略，并確定了到2030 年消除病毒性肝炎這一重要公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)。消除丙型肝炎公共衛(wèi)生危害的具體目標(biāo)包括：HCV 感染的發(fā)病率和流行率降低90%，對(duì)80%的符合條件的慢性感染者進(jìn)行治療，將HCV 相關(guān)死亡減少65%，以及普遍獲得關(guān)鍵的預(yù)防和治療服務(wù)。為響應(yīng)WHO 的行動(dòng)呼吁，美國國家科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)院制定了一項(xiàng)消除病毒性肝炎的美國戰(zhàn)略計(jì)劃。美國疾病控制和預(yù)防中心、美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部隨后制定了與WHO 制定的目標(biāo)相稱的國家實(shí)施戰(zhàn)略和目標(biāo)。自2013 年以來，HCV 指導(dǎo)意見持續(xù)在更新。與2020 年發(fā)布的指導(dǎo)意見相比，2023 年更新的主要內(nèi)容包括：繼續(xù)強(qiáng)調(diào)HCV 的普遍篩查；針對(duì)治療依從性不佳的管理提出新的建議；更新了采用最低限度監(jiān)測的簡化治療的建議，并擴(kuò)大了適應(yīng)人群；實(shí)體器官移植受者的管理和治療建議；擴(kuò)大了針對(duì)兒童和青少年的治療和再治療建議；以及針對(duì)特殊和重點(diǎn)人群的篩查、管理和治療建議。2023 年版HCV 指導(dǎo)意見具體的更新要點(diǎn)如下：（1）進(jìn)行HCV 的普遍篩查；（2）包括HIV 合并感染人群在內(nèi)的簡化治療策略；（3）直接抗病毒藥物（DAA）漏服少于7 天的依從性不佳患者的管理建議；（4）監(jiān)獄內(nèi)的HCV 感染者應(yīng)積極抗病毒治療；（5）實(shí)體器官移植者使用DAA 抗HCV 治療是安全有效的。

1 HCV普遍篩查的檢測、評(píng)估和監(jiān)測

1.1 HCV普遍篩查的實(shí)施 HCV指導(dǎo)意見2019年首次建議對(duì)所有≥18 歲成人進(jìn)行HCV 普遍篩查，同時(shí)美國預(yù)防服務(wù)工作組和疾病防治中心也提出了一致的建議草案。美國預(yù)防服務(wù)工作組隨后于2020年3月建議對(duì)18～79歲成人進(jìn)行HCV普遍篩查。2020年4月，美國疾病防治中心建議對(duì)所有≥18歲的成人和每次妊娠期間的所有孕婦至少進(jìn)行一次HCV 篩查，HCV 感染率小于0.1%的地區(qū)除外。

進(jìn)行HCV 普遍篩查的理由包括成本效益；提高了HCV 病例的發(fā)現(xiàn)率；HCV 感染的流行病學(xué)發(fā)生了變化，新發(fā)感染主要發(fā)生在年輕人中；以及安全、經(jīng)濟(jì)有效的DAA 的可及性。普遍篩查是任何丙型肝炎消除策略的關(guān)鍵和必要組成部分，是進(jìn)入丙型肝炎抗病毒治療的切入點(diǎn)。對(duì)于HCV 的檢測，指南小組建議首先篩查HCV 抗體，然后觸發(fā)HCV RNA 的檢測，以確定是否存在活動(dòng)性感染，還是出現(xiàn)病毒自發(fā)性或治療后清除。

1.2 DAA治療依從性不佳的處理

對(duì)接受格卡瑞韋/哌侖他韋，或索磷布韋/維帕他韋治療的無肝硬化或代償期肝硬化的初治患者，DAA治療中斷的管理建議。

1.2.1 DAA治療少于28天的處理

（1）漏服時(shí)間≤7 天：立即重新開始DAA 治療，完成初始計(jì)劃的治療療程（8或12周）。

（2）漏服時(shí)間≥8 天：①立即重新開始DAA 治療，重啟DAA 治療優(yōu)先于檢測HCV RNA 水平。②盡快進(jìn)行HCV RNA 檢測，最好是重啟DAA 治療的同時(shí)進(jìn)行。

? 如果HCV RNA 陰性（未檢測到），完成初始計(jì)劃的治療療程，8 或12 周，用完總的計(jì)劃劑量，即延長治療的持續(xù)時(shí)間，使患者獲得計(jì)劃的總劑量，例如如果患者錯(cuò)過了計(jì)劃的8 周療程的10 天，治療將延長到8 周加10 天?；? 型和/或代償期肝硬化的患者，建議額外增加4 周的療程。

? 如果HCV RNA 陽性（>25 IU/mL），或者未進(jìn)行HCV RNA的檢測，額外增加4周的療程。

1.2.2 DAA治療超過28天的處理

（1）漏服時(shí)間≤7 天：立即重新開始DAA 治療，完成初始計(jì)劃的治療療程（8或12周）。

（2）漏服時(shí)間連續(xù)8～20 天：①立即重新開始DAA 治療，重啟DAA 治療優(yōu)先于檢測HCV RNA 水平。②盡快進(jìn)行HCV RNA 檢測，最好是重啟DAA 治療的同時(shí)進(jìn)行。

? 如果HCV RNA陰性（未檢測到），完成初始計(jì)劃的治療療程（8 或12 周，總的計(jì)劃劑量）?；? 型和/或代償期肝硬化的患者，建議額外增加4周的療程。

? 如果HCV RNA 陽性（>25 IU/mL），或者未進(jìn)行HCV RNA 的檢測，立即停止治療，按照經(jīng)治患者的方案再次開始新的治療。

（3）漏服時(shí)間連續(xù)超過21天：立即停止治療，評(píng)估是否獲得12 周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）。如果沒有獲得SVR12，按照經(jīng)治患者的方案再次開始新的治療。

2 初治患者的治療

2.1 適用于HCV 簡化治療的患者 以下情況的慢性HCV 感染的成年人，包括HIV 感染者：（1）感染任何基因型。（2）既往未接受過抗病毒治療。（3）無肝硬化或有代償期肝硬化（Child-Pugh A）：①FibroScan顯示肝硬度>12.5 kPa；②FIB-4>3.25；③無創(chuàng)血清學(xué)檢測（包括HCV FibroSure 或增強(qiáng)型肝纖維化檢測）；④肝活檢；⑤肝結(jié)節(jié)或脾腫大的影像學(xué)表現(xiàn)；⑥血小板計(jì)數(shù)<150 000/mm3。

2.2 不適用于HCV 簡化治療的患者 以下情況的慢性HCV感染的成年人：（1）既往接受過抗病毒治療；（2）HBsAg陽性；（3）代償期肝硬化（Child-Pugh A）伴終末期腎病［估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）<30 mL·min-1·m-2］；（4）當(dāng)前或既往失代償期肝硬化：Child-Pugh 評(píng)分≥7［基于腹水、肝性腦病、TBil>2.0 mg/dL、Alb≤3.5 g/dL或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.7的Child-Pugh評(píng)分］；（5）當(dāng)前妊娠；（6）已知或疑似肝細(xì)胞癌；（7）既往肝移植。

2.3 無肝硬化患者簡化治療的評(píng)估及監(jiān)測

簡化治療方案推薦的DAA 方案包括：8 周的格卡瑞韋（300 mg）/派侖他韋（120 mg）與食物一起服用，或12周的索磷布韋（400 mg）/維帕他韋（100 mg）。

2.3.1 抗病毒治療前的評(píng)估 （1）計(jì)算FIB-4，評(píng)估肝硬化程度。FIB-4 是肝纖維化的無創(chuàng)評(píng)估方法，其計(jì)算公式為：［年齡（年）×AST（U/L）］÷［PLT（109/L）×ALT（U/L）的平方根］。如果患者的FIB-4評(píng)分>3.25，或者之前進(jìn)行的測試中有以下任何一項(xiàng)，則認(rèn)為患有肝硬化：瞬時(shí)彈性成像顯示肝硬化（即肝硬度>12.5 kPa），非侵入性血清學(xué)測試高于專有閾值顯示肝硬化（如FibroSure，增強(qiáng)型肝纖維化測試），肝硬化的臨床證據(jù)（如肝臟結(jié)節(jié)和/或脾腫大，血小板計(jì)數(shù)<15萬/mm3），或既往肝活檢顯示肝硬化。（2）檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（3）檢測肝功能：TBil、DBil、Alb、ALT、AST。（4）評(píng)估eGFR。（5）記錄合并用藥（當(dāng)前處方藥、非處方藥和草藥/膳食補(bǔ)充劑），評(píng)估藥物-藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI），使用HCV 指南網(wǎng)站監(jiān)測部分的表格或利物浦大學(xué)藥物相互作用檢查器進(jìn)行評(píng)估。（6）HCV RNA 定量檢測。（7）HIV 抗體檢測。（8）HBsAg 檢測。（9）血清妊娠檢測，并且提供妊娠期間使用DAA 風(fēng)險(xiǎn)的咨詢。（10）進(jìn)行DAA 使用注意事項(xiàng)和依從性教育，以及預(yù)防再次感染，避免過量飲酒的教育。

2.3.2 治療期間的監(jiān)測 （1）監(jiān)測糖尿病治療患者的低血糖；（2）監(jiān)測使用華法林抗凝治療患者的INR；（3）其他患者不需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測；（4）如需要，可進(jìn)行面診、遠(yuǎn)程醫(yī)療或電話訪問提供治療支持及癥狀評(píng)估。

2.3.3 治療結(jié)束后治愈（SVR）的評(píng)估 （1）停止治療12 周以后，進(jìn)行HCV RNA 定量及肝功能檢測，確認(rèn)是否獲得病毒的清除（HCV RNA 檢測不到）以及肝功能是否復(fù)常；（2）獲得SVR以后，ALT和/或AST仍升高患者，需要評(píng)估是否存在其他肝病病因。

2.3.4 治療后的隨訪 （1）無論是否獲得治愈，建議不過量飲酒。（2）如果獲得治愈：①非肝硬化患者不建議隨訪；②如果有再次感染的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行預(yù)防再次感染的健康教育，每年定期監(jiān)測HCV RNA，或者出現(xiàn)ALT/AST 升高時(shí)進(jìn)行HCV RNA 檢測。（3）如果沒有獲得治愈：①轉(zhuǎn)診到專科進(jìn)行HCV 的再次治療；②再次治療前，每6～12 個(gè)月評(píng)估一次病情進(jìn)展，檢測肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和INR。

2.4 代償期肝硬化患者簡化治療的評(píng)估及監(jiān)測

簡化治療方案推薦的DAA 方案包括：基因1～6 型，8 周格列卡韋（300 mg）/派侖他韋（120 mg）與食物一起服用，或基因1、2、4、5 或6 型，12 周索磷布韋（400 mg）/維帕他韋（100 mg）。

2.4.1 抗病毒治療前評(píng)估 （1）計(jì)算Child-Pugh評(píng)分，Child-Pugh 評(píng)分基于腹水、肝性腦病、TBil>2.0 mg/dL、Alb≤3.5 g/dL或INR≥1.7。Child-Pugh評(píng)分≥7（即Child-Pugh B或C）的患者患有失代償性肝硬化；這種簡化的治療方法不推薦用于失代償期肝硬化患者。（2）肝臟超聲，在開始抗病毒治療前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行肝臟超聲檢查，以排除肝細(xì)胞癌和亞臨床腹水。這種簡化的抗病毒治療方法不建議用于肝細(xì)胞癌和/或失代償期肝硬化患者。（3）檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（4）檢測INR。（5）檢測肝功能（TBil、DBil、Alb、ALT、AST）。（6）評(píng)估eGFR。（7）記錄合并用藥評(píng)估DDI。（8）HCV RNA定量檢測。（9）HIV抗體檢測。（10）HBsAg檢測。（11）HCV 基因型檢測（如果使用索磷布韋/維帕他韋治療）。（12）血清妊娠檢測，并且提供妊娠期間使用DAA 風(fēng)險(xiǎn)的咨詢。（13）進(jìn)行DAA 使用注意事項(xiàng)及依從性，預(yù)防再次感染，避免過量飲酒的教育。

2.4.2 治療期間的監(jiān)測 （1）治療期間監(jiān)測肝損傷，肝硬化患者使用DAA 很少發(fā)生肝功能失代償。如果發(fā)展為黃疸、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、靜脈曲張出血或肝性腦病可能提示肝臟失代償。如果患者出現(xiàn)肝功能指標(biāo)惡化（如TBil、AST、ALT、INR）、黃疸、腹水、肝性腦病或新的肝臟相關(guān)癥狀，應(yīng)轉(zhuǎn)診至肝病專科治療。（2）監(jiān)測糖尿病治療患者的低血糖。（3）監(jiān)測使用華法林抗凝治療患者的INR。（4）如需要，可進(jìn)行面診、遠(yuǎn)程醫(yī)療或電話訪問以提供治療支持及癥狀評(píng)估。

2.4.3 治療結(jié)束后治愈（即SVR）的評(píng)估 （1）停止治療12 周以后，進(jìn)行HCV RNA 定量及肝功能檢測，確認(rèn)是否獲得病毒的清除（HCV RNA 檢測不到）以及肝功能是否復(fù)常。（2）獲得SVR以后，ALT和/或AST仍升高患者的其他肝病病因。

2.4.4 治療后的隨訪 （1）無論是否獲得治愈，每6個(gè)月行肝臟超聲和AFP 檢測，篩查HCC；建議嚴(yán)格不飲酒；遵循AASLD 的指南評(píng)估靜脈曲張。（2）如果獲得治愈，如果有再次感染的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行預(yù)防再次感染的健康教育，每年定期監(jiān)測HCV RNA，或者出現(xiàn)ALT/AST 升高時(shí)進(jìn)行HCV RNA 檢測。（3）如果沒有獲得治愈，轉(zhuǎn)診到專科進(jìn)行HCV 的再次治療，再次治療前，每6～12 個(gè)月評(píng)估一次病情的進(jìn)展，檢測肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和INR。

2.5 成人初治丙型肝炎患者治療方案（表1）

表1 成人初治丙型肝炎患者治療方案Table 1 Recommendations for initial treatment of hepatitis C virus-infected adults

3 經(jīng)治患者的治療

成人經(jīng)治丙型肝炎患者治療方案見表2。

表2 成人經(jīng)治丙型肝炎患者治療方案Table 2 Recommendations for retreatment of hepatitis C virus-infected adults by prior exposure

4 特殊患者的治療

4.1 兒童初治患者的治療方案（表3）

表3 兒童初治無肝硬化或代償期肝硬化丙型肝炎患者的治療建議Table 3 Recommendations for initial treatment of hepatitis C virus-infected pediatric patients without cirrhosis or with compensated cirrhosis

4.2 兒童經(jīng)治患者的治療方案（表4）

表4 兒童經(jīng)治丙型肝炎患者的治療建議Table 4 Recommendations for retreatment of hepatitis C virus-infected pediatric patients by prior exposure and cirrhosis status

4.3 丙型肝炎移植后的治療方案（表5）

表5 丙型肝炎移植后治療方案Table 5 Recommendations for hepatitis C virus treatment post-transplantation

4.4 急性丙型肝炎 確診的急性HCV 感染者（HCV RNA 陽性）應(yīng)與慢性HCV 感染者接受相同的治療，而不必等待可能的自發(fā)清除。對(duì)于急性HCV 感染，不建議采用縮短療程的DAA治療。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。