袁小龍，張洪波，程菁菁，吳愛林，張朋

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放療科，安徽 合肥 230031

引言

放射治療在乳腺癌的綜合治療中具有重要的地位，在乳腺癌治療的不同階段均不可或缺，其中術(shù)后輔助治療尤為關(guān)鍵。術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性（特別是淋巴結(jié)陽性數(shù)≥4 個）、T3-4 期的乳腺癌患者具有較高的局部復(fù)發(fā)率，國內(nèi)外指南對這類患者均推薦行術(shù)后輔助放療[1-2]。研究證實乳腺癌術(shù)后放療可降低高?；颊叩木植繌?fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并且能提高無病生存率及總生存率[3-5]。乳腺癌改良根治術(shù)后標準放療方案為胸壁加鎖骨上下淋巴引流區(qū)放療，但是否包括內(nèi)乳區(qū)放療仍存在一定的爭議[6-10]。內(nèi)乳區(qū)放療作為乳腺癌患者術(shù)后放療區(qū)域淋巴引流區(qū)照射組成部分，包含此區(qū)域必然會增加危及器官的照射體積，特別是左側(cè)乳腺癌患者，心臟體積劑量增加難以避免。內(nèi)乳區(qū)預(yù)防放療有必要去權(quán)衡乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險、心肺等危及器官的放療劑量，避免術(shù)后放療增加的死亡風(fēng)險抵消可能的生存獲益。近些年來，隨著放療技術(shù)的進步和治療計劃的不斷優(yōu)化，不僅能保證靶區(qū)的適形度和放療劑量的均勻性，而且也提高了心肺等危及器官照射的安全性，逐漸讓內(nèi)乳照射成為可能。研究表明，對于術(shù)后內(nèi)乳復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，在進行挽救性治療后的5年總生存期僅為30%[11]，所以有必要選擇具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者行內(nèi)乳區(qū)放療。研究表明，內(nèi)乳轉(zhuǎn)移的高危因素包括腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4個、腋窩淋巴結(jié)陽性且腫瘤位于內(nèi)象限、T3 期且年齡小于35 歲、T2 期且腋窩淋巴結(jié)陽性、T2 期且腫瘤位于內(nèi)象限[12]。本研究收集了82 例右側(cè)乳癌改良根治術(shù)患者，采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）技術(shù)分別制定了包或不包含內(nèi)乳區(qū)的兩種放療計劃，觀察兩種計劃下心肺等危及器官受照劑量的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年7 月至2022 年7 月就診于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院的82 例局部晚期的女性右側(cè)乳腺癌患者，所有患者均接受右乳房切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，均未行乳房重建術(shù)，年齡30～71 歲（中位數(shù)47 歲）。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位

患者仰臥在多功能乳腺托架上，雙側(cè)手臂上舉置于臂托上，上臂部和腕部給予支撐；用無偽影定位標記在腋中線、手術(shù)瘢痕及對側(cè)乳腺下皺褶予以標記；在胸壁表面增加0.5 cm 組織補償物以確保足夠的皮膚劑量；用熱塑型膜將患者頭部及胸部進行固定，待熱塑膜冷卻成型后移除；記錄頭枕、腕托、臂托、體膜等處擺位數(shù)據(jù)。大孔徑螺旋CT 掃描，從頦下至膈下5 cm，層厚0.25 cm。將CT 圖像傳至Pinnacle 工作站。

1.2.2 靶區(qū)勾畫

參照EORTC 乳腺癌靶區(qū)勾畫指南，臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）包括患側(cè)胸壁、同側(cè)鎖骨上下及內(nèi)乳淋巴引流區(qū)。① 胸壁CTV：上界為鎖骨頭下緣，下界參考對側(cè)乳腺下皺襞，內(nèi)界不超過胸骨旁，外側(cè)界參照對側(cè)乳腺外側(cè)界，前界為皮膚，后界為胸大肌、肋骨及肋間肌；② 鎖骨上區(qū)CTV：上界為環(huán)狀軟骨的下緣，下界為頸內(nèi)靜脈與鎖骨下靜脈匯合處，內(nèi)界為頸內(nèi)靜脈內(nèi)側(cè)緣和斜角肌外側(cè)緣，外界為胸鎖乳突肌及第一肋鎖結(jié)合處，前界為胸鎖乳突肌或鎖骨內(nèi)側(cè)，后界為斜方肌前緣；③ 鎖骨下區(qū)CTV ：鎖骨下靜脈上5 mm，下界為鎖骨下靜脈下5 mm，內(nèi)界為頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈結(jié)合處，外界為胸小肌內(nèi)側(cè)緣，前界為胸大肌，后界為腋靜脈后方5 mm；④ 內(nèi)乳區(qū)CTV：上界為鎖骨上區(qū)的下界，下界為第4 前肋的上緣，前界為內(nèi)乳動靜脈的前緣，后界為胸膜，內(nèi)界為內(nèi)乳靜脈內(nèi)側(cè)5 mm，外界為內(nèi)乳靜脈外側(cè)5 mm。

1.2.3 計劃設(shè)計及危及器官劑量

患者均采用Elekta Versa HD 加速器6 MV X 線以及Philips Pinnacle3 V16.2 計劃系統(tǒng)設(shè)計VMAT 計劃。VMAT 計劃采用300°～180°及180°～300°雙弧設(shè)計，采用smart Arc 計劃優(yōu)化方式，并通過筒串卷積算法（Collapsed Cone Convolution，CCC）進行計算，含內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)[PTV-IMN（+）]及不包含內(nèi)乳區(qū)[PTV-IMN（-）]。計劃處方劑量為50 Gy/25 次/5 周，要求95%計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）不小于處方劑量。同時對靶區(qū)的劑量參數(shù)進行了評估，相關(guān)參數(shù)包括：V95%、V110%、Dmean、均勻指數(shù)（Homogeneity Index，HI）和適形指數(shù)（Conformal Index，CI）。劑量限制為同側(cè)肺V20Gy＜30%，Dmean＜16.0 Gy，健側(cè)肺V5Gy＜20%；心臟V5Gy＜40%，Dmean＜8.0 Gy；冠脈右主干RADmean＜35.0 Gy；脊髓Dmax＜45.0 Gy；對側(cè)乳腺Dmean＜5.0 Gy。

1.2.4 評估參數(shù)

通過劑量體積直方圖統(tǒng)計心臟和肺等危及器官的劑量學(xué)參數(shù)值，包括心臟Dmean、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、RADmean，患側(cè)肺的Dmean、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy，健側(cè)肺V5Gy，對側(cè)乳腺Dmax和Dmean，以及脊髓Dmax和Dmean。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)比較

對比了內(nèi)乳組和非內(nèi)乳組放療靶區(qū)體積劑量學(xué)參數(shù)，兩組V95%、V110%、CI、Dmean比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 右乳癌改良根治性術(shù)后放療靶區(qū)體積劑量參數(shù)的比較（±s）

表1 右乳癌改良根治性術(shù)后放療靶區(qū)體積劑量參數(shù)的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值V95%96.67±0.7296.73±0.67-0.78 0.451 V110%0.57±0.430.64±0.52-0.93 0.352 Dmean/Gy50.21±0.1850.17±0.21-0.54 0.637 HI0.15±0.010.17±0.01-1.49 0.158 CI0.67±0.060.72±0.08-0.62 0.563

2.2 肺劑量學(xué)比較

兩種計劃的肺部劑量學(xué)參數(shù)如表2 所示。增加內(nèi)乳區(qū)放療會一定程度增加患側(cè)肺V5Gy、V10Gy、V30Gy、Dmean，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對于是否行內(nèi)乳區(qū)照射并未增加患側(cè)肺V20Gy，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 右乳癌改良根治性術(shù)后肺體積劑量參數(shù)的比較（±s）

表2 右乳癌改良根治性術(shù)后肺體積劑量參數(shù)的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值患側(cè)肺V5 Gy50.44±1.3150.86±1.64-3.16 0.002 V10 Gy35.68±1.2936.16±1.70-2.47 0.016 V20 Gy24.69±0.8724.89±0.93-1.72 0.091 V30 Gy16.41±0.9417.83±0.78-8.95 ＜0.001 Dmean/Gy 14.61±0.8214.98±0.58-3.52 0.001健側(cè)肺V5 Gy7.37±3.768.43±4.14-2.66 0.010

2.3 心臟的劑量學(xué)比較

兩種計劃的心臟及冠脈劑量學(xué)參數(shù)如表3 所示。心臟的照射劑量是乳腺癌放療關(guān)注的重點，對比發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳組在心臟V5Gy、V10Gy、V20Gy、Dmean以及RADmean的照射劑量均有增加，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。增加內(nèi)乳放療時心臟的Dmean較非內(nèi)乳組增加了1.58 Gy 然而，并未發(fā)現(xiàn)兩組計劃在V30Gy、V40Gy方面有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。將82 例乳腺癌患者按時間分組統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)2021—2022 年內(nèi)乳組計劃較2019—2020 年心臟的V30Gy、Dmean、RADmean有降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 右乳癌改良根治性術(shù)后放療心臟體積劑量參數(shù)的比較（±s）

表3 右乳癌改良根治性術(shù)后放療心臟體積劑量參數(shù)的比較（±s）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值V5 Gy3.08±1.9216.02±3.53 -28.20 ＜0.001 V10 Gy0.91±0.573.02±2.10-7.65 ＜0.001 V20 Gy0.01±0.040.46±0.21 -15.30 ＜0.001 V30 Gy00±0.01-1.83 0.060 V40 Gy00 Dmean/Gy2.17±0.523.75±0.41 -18.27 ＜0.001 RADmean/Gy 1.23±0.423.94±1.18 -20.07 ＜0.001

表4 右乳癌改良根治性術(shù)后增加內(nèi)乳區(qū)放療心臟體積劑量參數(shù)在2019—2020年與2021—2022年的比較（±s）

表4 右乳癌改良根治性術(shù)后增加內(nèi)乳區(qū)放療心臟體積劑量參數(shù)在2019—2020年與2021—2022年的比較（±s）

項目2019—2020年（38例）2021—2022年（44例）t值 P值V5 Gy16.33±2.8815.64±4.210.76 0.449 V10 Gy 3.23±2.632.84±1.560.67 0.507 V20 Gy0.49±0.240.43±0.210.89 0.379 V30 Gy0.01±0.0202.85 0.006 V40 Gy00 Dmean/Gy3.85±0.403.63±0.352.37 0.021 RADmean/Gy4.66±1.083.39±0.855.19 ＜0.001

2.4 對側(cè)乳腺、脊髓的劑量學(xué)比較

PTV-IMN（+）組健側(cè)乳腺Dmean、脊髓Dmax略高于PTV-IMN（-）組，對側(cè)乳腺Dmax和脊髓Dmean兩者無差異（P＞0.05），見表5。

表5 右乳癌改良根治性術(shù)后放療部分危及器官劑量參數(shù)的比較（±s，Gy）

表5 右乳癌改良根治性術(shù)后放療部分危及器官劑量參數(shù)的比較（±s，Gy）

項目PTV-IMN（-） PTV-IMN（+） t值P值對側(cè)乳腺Dmax17.70±3.4518.20±3.56 -1.46 0.149 Dmean2.46±0.753.67±0.87-9.64 ＜0.001脊髓Dmax20.92±3.6025.57±7.37 -5.27 ＜0.001 Dmean8.54±6.969.15±5.42-1.03 0.251

3 討論

在乳腺癌放射治療中，治療的目標是盡可能地減少心肺的照射劑量，同時保證靶區(qū)足夠的治療劑量。為降低乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，目前指南推薦對胸壁和鎖骨上下引流區(qū)進行照射，治療獲益已達到共識[3]。內(nèi)乳淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴引流的主要途徑之一，但對于包含內(nèi)乳區(qū)放療是否能帶來生存獲益仍存在一定的爭議。未經(jīng)治療的內(nèi)乳區(qū)域的臨床復(fù)發(fā)率較低，僅為1.5%[12]，但這些淋巴結(jié)中的亞臨床疾病可能隨后轉(zhuǎn)移到遠處而沒有在該區(qū)域表現(xiàn)出來。

關(guān)于是否應(yīng)將內(nèi)乳區(qū)納入計劃靶區(qū)目前仍未形成共識，但越來越多的研究也逐漸證實了內(nèi)乳的放療價值。法國的隨機研究機構(gòu)入組了1991—1997 年腫瘤位于內(nèi)象限或腋窩淋巴結(jié)陽性的1334 例乳腺癌患者，所有患者術(shù)后均接受胸壁及鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)照射并隨機聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)乳區(qū)照射。經(jīng)過中位11.3 年隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組總體生存率相近（62.6%vs.59.3%，P=0.08），亞組分析亦未提示有生存獲益[13]。DBCG-IMN 的研究入組2003—2007 年3089 例乳腺癌術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性患者，所有患者均接受胸壁、腋窩和鎖骨上區(qū)放療，其中1492 例右側(cè)乳癌患者行內(nèi)乳區(qū)放療、1597 例左側(cè)乳癌患者未接受內(nèi)乳區(qū)放療，內(nèi)乳區(qū)放療組的8 年總生存率為75.9%，而非內(nèi)乳區(qū)放療組為72.2%（絕對獲益3.7%），死亡危險比為0.82（95%CI：0.72～0.94，P=0.005）。亞組分析顯示腫瘤位于內(nèi)象限、中央?yún)^(qū)或腋窩陽性淋巴結(jié)≥4 個具有更明顯的生存獲益[14]。EORTC 22922/10925 入組4004 例乳腺癌原發(fā)灶位于中央象限、內(nèi)象限或位于外象限但腋窩淋巴結(jié)陽性的患者，經(jīng)過中位10.9 年隨訪后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)乳區(qū)放療提高患者的無病生存（Disease-Free Survival，DFS）（72.1%vs.69.1%，P=0.04)、無遠處轉(zhuǎn)移生存（78%vs.75%，P=0.02），并降低乳腺癌相關(guān)死亡率（12.5%vs.14.4%，P=0.02）[15]。韓國的一項多中心隨機對照研究結(jié)果顯示，內(nèi)乳區(qū)放療組和非內(nèi)乳區(qū)放療組之間的7 年DFS 率沒有顯著差異（81.9%vs.85.3%，P=0.22）。但亞組分析發(fā)現(xiàn)腫瘤位于中央或內(nèi)側(cè)的患者中內(nèi)乳區(qū)放療組的DFS 率更高（91.8%vs.81.6%，P=0.008），7 年的總體死亡率亦低于非內(nèi)乳區(qū)放療組（4.9%vs.10.2%，P=0.04）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，包括心臟毒性作用和放射性肺炎[16]。關(guān)于法國的研究結(jié)果陰性可能是因為入組患者包括了很多低危患者，也有可能是采用了二維放射治療技術(shù)，對放療靶區(qū)的劑量學(xué)評估不足。從之后幾個大型隨機研究結(jié)果來看，逐步凸顯了內(nèi)乳放療帶來的生存獲益。

過度的放射治療可能會導(dǎo)致心臟和肺功能受損，特別是在放射治療后的前10 年內(nèi)，主要的冠狀動脈事件發(fā)生率會有明顯升高，尤其是在左側(cè)乳腺癌的患者中。研究顯示，乳腺癌術(shù)后放療患者心臟平均劑量與冠狀動脈不良事件發(fā)生率及心臟病死亡風(fēng)險呈正相關(guān)[17]。當心臟Dmean每增加1 Gy，主要冠狀動脈事件的發(fā)生率就會增加7.4%[18]，放療后心臟病死亡的風(fēng)險比為0.041/Gy[19]。當然，冠心病的發(fā)生率并不等于心臟死亡率，現(xiàn)有研究表明，心臟平均劑量為4 Gy 時，對不吸煙者女性乳腺癌患者的心臟死亡率只增加0.3%[20]。在二維放射技術(shù)年代，右側(cè)乳腺癌患者在根治術(shù)后放療過程中心臟的平均劑量為0.9～14.0 Gy，內(nèi)乳區(qū)放療會增加2～10 Gy[21]。本研究入組的右側(cè)乳腺癌患者增加內(nèi)乳放療時心臟的平均劑量為3.75 Gy，相比非內(nèi)乳組增加了1.58 Gy，與其他研究結(jié)果類似[22]。結(jié)合上述的幾個隨機對照研究，對于存在高危因素的患者，當心臟的平均劑量控制得比較低的情況下仍能帶來生存獲益，特別是不吸煙患者。乳腺癌術(shù)后內(nèi)乳放療也會一定程度上增加雙側(cè)肺的照射劑量，這可能與放療后繼發(fā)性肺癌的發(fā)生相關(guān)。放射性肺炎風(fēng)險是乳腺癌放療患者中的重要放療并發(fā)癥，患側(cè)肺的V5Gy、V10Gy、V20Gy、Dmean是常用的劑量學(xué)影響因子，但目前以哪個作為主要研究因子仍存在爭議。但越來越多的研究證明肺V20Gy與≥2 級肺炎風(fēng)險增加相關(guān)[15，23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)乳區(qū)放療并未增加患肺V20Gy，而Dmean只增加了0.37 Gy，對肺臟放療劑量的增加有限。同時嚴格按照同樣的標準下勾畫放療靶區(qū)，并將2021—2022 年的放療計劃與2019—2020 年的進行對比發(fā)現(xiàn)，心臟的Dmean以及RADmean較前有下降，說明隨著放療實踐經(jīng)驗的增加，放療計劃不斷優(yōu)化，心臟的照射劑量有進一步的降低空間。

在目前的臨床工作中，由于考慮到內(nèi)乳放療會增加心肺的劑量，很多醫(yī)療機構(gòu)仍不作為常規(guī)預(yù)防照射區(qū)域，特別對于左側(cè)乳腺癌。本研究發(fā)現(xiàn)，對于右側(cè)乳腺癌增加內(nèi)乳區(qū)放療并未明顯增加心肺等危及器官的放療劑量，故對于部分高危的乳腺癌患者在接受輔助放療時，如果能嚴格控制心肺的放療劑量，可考慮將內(nèi)乳區(qū)包括在內(nèi)。雖然對于乳腺癌輔助放療中內(nèi)乳的照射仍未有嚴格共識，但隨著放療技術(shù)的發(fā)展及計劃的優(yōu)化，將心肺劑量的增加限制在一定的安全范圍內(nèi)是可能的。同樣也需要開展更多的臨床研究，進一步篩選出需要行內(nèi)乳區(qū)放療的高危乳腺癌患者，同時未來研究也需要重點考慮左側(cè)乳腺癌。