李珍，余建榮，陳夢豪，楊鑫

1.中山市人民醫(yī)院腫瘤分院 放療科，廣東 中山 528400；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060

引言

鼻咽癌是中國南方地區(qū)常見的惡性腫瘤，放療或放化療目前被認(rèn)為是鼻咽癌的基本治療方式，腫瘤局部控制與放療劑量呈正相關(guān)。目前接受調(diào)強(qiáng)放療的鼻咽癌患者5 年和10 年總生存率分別為77.1%～82.6%和49.5%[1]。雖然近年來調(diào)強(qiáng)放療在鼻咽癌治療中提供了極好的局部區(qū)域控制和危及器官（Organs at Risk，OARs）保護(hù)，但由于解剖學(xué)復(fù)雜，鼻咽周圍許多正常結(jié)構(gòu)（如腦干、口腔、耳蝸、喉部、腮腺和視神經(jīng)等）放療后仍有相當(dāng)大的急性和晚期毒性（如急性黏膜炎、口干癥和腦干神經(jīng)病變）。2～4 級口干癥和感覺神經(jīng)性聽力損失仍然發(fā)生，發(fā)病率分別為39.3%和37.0%[2]。

關(guān)于鼻咽癌放療后輻射誘導(dǎo)毒性反應(yīng)的研究表明，毒性發(fā)生概率和嚴(yán)重程度與輻射劑量高度相關(guān)[3-5]。比如Fan 等[3]對適形調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT）治療鼻咽癌輻射誘發(fā)腦干壞死的劑量學(xué)分析，說明了腦干壞死與高劑量照射有關(guān)，Dmax是腦干壞死最重要的預(yù)測劑量學(xué)因素。Huang 等[4]研究了關(guān)于調(diào)強(qiáng)放療后鼻咽癌中輻射相關(guān)甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺劑量-容積閾值。Li 等[5]分析根治性放療的晚期鼻咽癌患者口干癥的預(yù)測因素，確定左腮腺50%體積的劑量、右腮腺和口腔平均劑量與口干癥的發(fā)生有關(guān)。因此，盡可能地減少正常組織的劑量對減少輻射引起的毒性和改善患者生活質(zhì)量仍是至關(guān)重要的。

為明確Halcyon 在機(jī)架轉(zhuǎn)速、MLC 設(shè)計(jì)特點(diǎn)和劑量率等方面的特性對鼻咽癌VMAT 計(jì)劃設(shè)計(jì)的影響，本文比較基于Halcyon 的雙弧和三弧鼻咽癌VMAT 的計(jì)劃質(zhì)量和出束時(shí)間，并評估Halcyon 與傳統(tǒng)C 型加速器Trilogy 在OARs 危及器官保護(hù)上的差異。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2021 年5 月至2022 年12 月在本院Halcyon直線加速器上接受VMAT 治療的鼻咽癌患者46 例，其中男性28 例（60.9%）、女性18 例（39.1%），中位年齡53[29，74]歲。所有病例均經(jīng)病理確認(rèn)為鼻咽癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無其他頭頸部惡性腫瘤，其中T1/T2 分期有14 例患者（30.4%），T3/T4 分期有32 例（69.6%）患者。本研已經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2023-062）。

1.2 CT掃描及靶區(qū)勾畫

患者取仰臥位，頭頸肩熱塑膜聯(lián)合發(fā)泡膠進(jìn)行體位固定，采用Philips 公司的Brilliance Big Bore 大孔徑CT行平掃與增強(qiáng)掃描，掃描層厚為2.5 mm，掃描范圍為頭頂至胸鎖關(guān)節(jié)水平，并融合MRI 圖像輔助腫瘤靶區(qū)范圍的確定。

靶區(qū)大體腫瘤體積（Gross Tumor Volume，GTV）的勾畫參照國際輻射單位和測量委員會(huì)的指南報(bào)告ICRU 50[9]和ICRU 62[10]，綜合臨床口咽檢查、電子鼻咽鏡、CT 和MRI 影像診斷確定原發(fā)灶的邊界和受累淋巴結(jié)區(qū)域，并對鼻咽和雙側(cè)頸部陽性淋巴結(jié)進(jìn)行勾畫。GTV 分為原發(fā)灶GTV（Primary GTV，GTVp）和淋巴結(jié)GTV（Nodal GTV，GTVnd）。臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）為由GTV 在安全邊界基礎(chǔ)上外放得到，CTVp1 是GTVp 向外擴(kuò)5～10 mm 得到，CTV2包括CTVp1 和以下高危侵犯區(qū)域：咽旁間隙、鼻腔后三分之一和上頜竇、翼突、顱底、蝶竇下半部分、斜坡前半部分和巖尖，淋巴結(jié)的CTV 定義為淋巴引流區(qū)域。計(jì)劃靶體積（Planning Target Volume，PTV）是通過在GTV 和CTV 的基礎(chǔ)上增加各向同性3 mm 的外擴(kuò)產(chǎn)生的。OARs 包括脊髓、腦干、腮腺、顳葉、視神經(jīng)、視丘、甲狀腺、耳蝸和口腔等，是根據(jù)已有指南勾畫的[11]。通過對脊髓和腦干增加3 mm 的各向同性外擴(kuò)來生成PRV計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)體積。所有輪廓的勾畫由1 名放射腫瘤科醫(yī)師完成以確保一致性。

OARs 的劑量限值參考RTOG 0255（Radiation Therapy Oncology Group 0225）。GTVp 的計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（Planning Gross Target Volume，PGTVp）處方劑量為69.96 Gy，GTVnd 的PGTVnd 為69.96 Gy，CTVp1（高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域）的計(jì)劃臨床靶區(qū)（Planning Clinical Target Volume，PCTVp1） 為59.40 Gy，CTV2（ 低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域）的PCTV2 為54.12 Gy，分為33 次分割。GTVp、CTVp1 和CTV2 的PTV 分 別 命 名 為PTV_6996、PTV_5940 和PTV_5412。所有患者均接受每日1 次、每周5 d 的劑量照射。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)及評估

所有計(jì)劃均使用Varian 公司的Eclipse 15.6 計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)。Halcyon VMAT 計(jì)劃和Trilogy VMAT 計(jì)劃（T_VMAT）使用相同的計(jì)劃CT 和靶區(qū)輪廓，Halcyon VMAT 計(jì)劃使用6 MV FFF 光束對目標(biāo)和OARs 生成2 個(gè)動(dòng)態(tài)圓?。℉L2arc）和3 個(gè)動(dòng)態(tài)圓?。℉L3arc）計(jì)劃，兩個(gè)計(jì)劃均采用1 個(gè)具有自動(dòng)準(zhǔn)直器角度選項(xiàng)的等中心。所有計(jì)劃均采用相同劑量約束，并將劑量歸一至PTV_6996 的處方劑量覆蓋95%的體積。Halcyon 和Trilogy VMAT 計(jì)劃均采用劑量分辨率0.25 cm 和各向異性解析算法計(jì)算最終劑量。

為評價(jià)Halcyon PTV 劑量覆蓋情況，比較2 種計(jì)劃2%和98%的PTV 接受的劑量D2%和D98%，比較兩種計(jì)劃的機(jī)器跳數(shù)（Monitor Unit，MU）和出束時(shí)間、均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）和適形度指數(shù)（Conformity Index，CI），其計(jì)算公式分別如公式（1）～（2）所示。

式中，D50%為50%體積接受的劑量，VT為靶體積，VT,ref為參考等劑量線所包繞的靶區(qū)內(nèi)體積，Vref為參考等劑量線所包繞的總體積。HI 值越小，劑量均勻性越好；CI 越接近1，表示劑量分布越適形。

試驗(yàn)材料來自湖北省襄陽市襄州區(qū)黃龍鎮(zhèn)、黃集鎮(zhèn)、古驛鎮(zhèn)、朱集鎮(zhèn)、峪山鎮(zhèn)、石橋鎮(zhèn)、張家集鎮(zhèn)、程河鎮(zhèn)和龍王鎮(zhèn)等9個(gè)鎮(zhèn)農(nóng)戶2016—2017年度種植的小麥品種。

為評估Halcyon 在靶區(qū)外正常組織的劑量水平，比較以下與OARs 相關(guān)的劑量學(xué)參數(shù)：腮腺、甲狀腺、腦干和喉的平均劑量Dmean；腦干、脊髓、晶體的最大劑量Dmax；以及左右腮腺接受30 Gy 劑量的相對體積（V30）。統(tǒng)計(jì)分析Halcyon 計(jì)劃HL3arc 與Trilogy 計(jì)劃T-VMAT的OARs 劑量，包括：脊髓、腦干、口腔、喉、眼球的平均劑量Dmean和脊髓的D0.1cc。

為評估劑量差異對臨床并發(fā)癥的影響，采用Stavrev等[13]提出的Logistic的模型計(jì)算正常組織并發(fā)癥（Normal Tissue Complications，NTCPs），包括口腔炎、臨床甲狀腺功能減退癥、喉部水腫、脊髓炎和腦干壞死，用于NTCPs 計(jì)算的參數(shù)取自于已有的研究[14-15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 26.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)檢驗(yàn)（經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)），符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用±s表示，采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組數(shù)據(jù)間的差異性分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M[P25，P75]表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Halcyon HL2arc和HL3arc VMAT計(jì)劃比較

2.1.1 靶區(qū)劑量及執(zhí)行效率

所有病例的Halcyon VMAT 計(jì)劃均滿足處方劑量覆蓋95%靶區(qū)體積的要求。如表1 所示，在目標(biāo)劑量覆蓋范圍的比較中，HL3arc 的PTV_6996 和PTV_5412的D98%最接近處方劑量（P＜0.05），HL3arc 計(jì)劃PTV_6996、PTV_5412 的HI 值小于HL2arc （P＜0.05），HL3arc 計(jì)劃中各計(jì)劃靶區(qū)的D2%均小于HL3arc 計(jì)劃（P＜0.05），但兩組計(jì)劃PTV_5940 的D98%無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如表2 所示，執(zhí)行效率方面兩組計(jì)劃的MU 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，平均出束時(shí)間分別為（82.6±12.0）s 和（100.7±4.7）s。綜合以上結(jié)果可知HL3arc 計(jì)劃具有更佳的PTV_6996 劑量覆蓋、各PTV 更低的最大劑量和PTV_6996、PTV_5412 更優(yōu)的劑量均勻性。

表1 HL2arc和HL3arc組靶區(qū)劑量參數(shù)對比{±s，M[P25，P75]}

表1 HL2arc和HL3arc組靶區(qū)劑量參數(shù)對比{±s，M[P25，P75]}

注：HI：均勻性指數(shù)；CI：適形度指數(shù)。

靶區(qū)指標(biāo)HL2arc HL3arc t/Z值P值D98%/cGy6983.95±48.386993.08±54.68-3.8190.001 D2%/cGy7432.17±81.317412.07±80.975.489＜0.001 HI0.07[0.06，1.05]0.06[0.05，1.05]-2.4990.012 CI1.95±0.501.95±0.51-0.1680.871 PTV_5940D98%/cGy6102.40[6045.93，6183.58]6099.45[6045.75，6163.73]-1.6200.105 D2%/cGy7362.95±86.557332.375±70.414.3490.001 PTV_6996 D98%/cGy5448.35[5414.25，5474.28]5466.85[5442.68，5501.75]-3.898＜0.001 D2%/cGy7283.32±67.957259.74±61.094.5110.001 HI0.35±0.020.34±0.022.8190.018 CI0.76±0.030.79±0.05-2.0490.068 PTVnd（L）D98%/cGy7003.71±55.407015.48±57.30-2.4200.021 D2%/cGy7422.68±94.667383.65±93.936.363＜0.001 PTVnd（R）D98%/cGy6995.16±60.857015.80±59.62-3.2890.002 D2%/cGy7401.80±86.757369.83±91.796.123＜0.001 PTV_5412

表2 HL2arc和HL3arc組MU及出束時(shí)間{M[P25，P75]，±s}

表2 HL2arc和HL3arc組MU及出束時(shí)間{M[P25，P75]，±s}

注：MU： 機(jī)器跳數(shù)。

指標(biāo)HL2arcHL3arct/Z值P值MU652.30[624.20，689.65]661.30[633.15，692.30] 0.160 0.870出束時(shí)間/s82.6±12.0100.7±4.7-13.009 ＜0.001

2.1.2 OARs受量

雖然HL3arc 計(jì)劃增加了旋轉(zhuǎn)治療弧，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，HL3arc 組正常組織的劑量并沒有明顯高于HL2arc組，某些OARs 的平均劑量或體積劑量HL3arc 甚至低于HL2arc。如表3 所示，在腦干、喉、甲狀腺和左側(cè)腮腺的平均劑量上HL3arc 方案均低于HL2arc（P＜0.05），喉的D0.1cc參數(shù)HL3arc 略低，左側(cè)腮腺的平均劑量[（3481.63±341.08）cGyvs.（3404.9±291.22）cGy] 和V30[（47.19±7.46）%vs.（46.02±7.40）%]分別降低了76.73 cGy 和1.17%（P＜0.05）。然而右側(cè)腮腺的劑量指標(biāo)無顯著差異。

表3 HL2arc和HL3arc組OARs劑量差異{M[P25，P75]，±s}

表3 HL2arc和HL3arc組OARs劑量差異{M[P25，P75]，±s}

危及器官指標(biāo)HL2arc HL3arct/Z值P值左側(cè)晶體Dmax/cGy474.58±168.65469.85±166.800.8700.389右側(cè)晶體Dmax/cGy507.67±143.99510.52±141.12-0.7060.484脊髓Dmax/cGy3915.80[3831.40，4001.95]3896.70[3795.13，3976.48]-1.6930.090腦干Dmean/cGy3053.62±592.802990.69±685.181.6640.019喉D0.1cc/cGy5410.08±745.755359.23±790.882.3470.023 Dmean/cGy3724.74±382.393662.51±231.984.800＜0.001左側(cè)腮腺Dmean/cGy3481.63±341.083404.90±291.222.0840.043 V30/%47.19±7.4646.02±7.402.8570.007右側(cè)腮腺Dmean/cGy3582.91±328.213584.16±322.78-0.1450.885 V30/%48.91±6.8248.55±6.761.0290.165甲狀腺Dmean/cGy4520.14±469.184385.76±418.863.1540.004

2.2 Halcyon與Trilogy在OARs保護(hù)上的差異

2.2.1 不同OARs劑量指標(biāo)比較

HL3arc 計(jì)劃與T_VMAT 計(jì)劃均滿足臨床OARs 的劑量限值，劑量對比結(jié)果顯示，除右側(cè)眼球外，兩種計(jì)劃在OARs 的平均劑量上差異顯著（P＜0.05）。如表4 所示，脊髓、腦干、甲狀腺、口腔、喉、左側(cè)眼球的平均劑量HL3arc 計(jì)劃分別降低了156.64、258.27、167.76、169.20、184.83 和44.11 cGy（P＜0.05）。HL3arc 計(jì)劃的脊髓D1%也顯示出較低的劑量。Halcyon 與Trilogy VMAT 計(jì)劃危及器官的平均劑量對比如圖1 所示。

圖1 Halcyon與Trilogy VMAT計(jì)劃OARs的平均劑量

表4 HL3arc與T_VMAT在OARs 的劑量差異（±s）

表4 HL3arc與T_VMAT在OARs 的劑量差異（±s）

危及器官指標(biāo)HL3arc T_VMATt值P值均值差脊髓D1%/cGy3479.80±303.313567.01±314.04-5.416 ＜0.001-87.21 Dmean/cGy3013.91±354.913170.55±405.31-1.079 0.025-156.64腦干Dmean/cGy2990.69±685.183248.96±654.48-8.581 ＜0.001-258.27甲狀腺Dmean/cGy4385.76±418.864553.52±405.122.3100.029-167.76口腔Dmean/cGy3820.89±428.543990.09±357.04-4.320 ＜0.001-169.20喉Dmean/cGy3662.51±231.983847.34±175.31-4.927 ＜0.001-184.83左側(cè)眼球Dmean/cGy 876.84±387.71 920.95±408.90-2.893 0.008-44.11右側(cè)眼球Dmean/cGy 873.83±273.50 873.38±255.080.0280.978—

2.2.2 不同組織NTCPs比較

如表5 所示，腦干和甲狀腺的NTCPs 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；脊髓的NTCPs HL3arc 顯著低于T_VMAT 計(jì)劃，以口干癥為終點(diǎn)的左右腮腺的NTPs HL3arc 計(jì)劃低于T_VMAT計(jì)劃（P＜0.05）。

表5 HL3arc與T_VMAT的NTCPs對比{M[P25，P75]}

3 討論

評估一種新的VMAT 計(jì)劃技術(shù)時(shí)所使用的治療弧數(shù)量是一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)，因?yàn)樗c計(jì)劃質(zhì)量以及計(jì)劃時(shí)間和射束傳輸效率有密切關(guān)系。對于復(fù)雜的靶區(qū)目標(biāo)，多弧VMAT 計(jì)劃可能比單弧或雙弧VMAT 計(jì)劃能提供更好的劑量學(xué)覆蓋，但增加出束時(shí)間和低劑量的擴(kuò)散[16]。

環(huán)形加速器Halcyon 較快的MLC 葉片運(yùn)動(dòng)速度和機(jī)架轉(zhuǎn)速增加了調(diào)強(qiáng)的自由度。本文Halcyon 雙?。℉L2arc）、三?。℉L3arc）VMAT 鼻咽癌計(jì)劃相比較的結(jié)果顯示，在靶區(qū)覆蓋方面HL3arc 計(jì)劃不劣于或者優(yōu)于HL2arc 計(jì)劃，靶區(qū)劑量均勻性更優(yōu)，且MU 無顯著增加[661.30（633.15，692.30）vs.652.30（624.20，689.65）]（P＞0.05），出束時(shí)間略有增加，這與Michiels等[17]的報(bào)道相似。OARs 方面，HL3arc 計(jì)劃不高于甚至低于HL2arc 計(jì)劃，左右晶體和脊髓的最大劑量無顯著差異，腦干、喉、左側(cè)腮腺的平均劑量HL3arc 組更低，右側(cè)腮腺的平均劑量和V30無顯著差異的原因可能是入組病例靶區(qū)偏右造成右腮腺整體劑量較高，增加治療弧數(shù)不能明顯降低其劑量。張杰等[18]對基于Halcyon 的宮頸癌不同旋轉(zhuǎn)弧數(shù)（2arc、3arc、4arc）VMAT 計(jì)劃的劑量學(xué)比較指出，弧數(shù)增加OARs 平均劑量有所降低且MU 和執(zhí)行時(shí)間沒有顯著增加。Ju 等[19]曾報(bào)道了30 例鼻咽癌Halcyon 2arc、4arc VMAT 計(jì)劃與螺旋斷層3 種計(jì)劃的劑量學(xué)和食管、腮腺、脊髓、腦干NTCPs 的比較結(jié)果顯示，相比2arc 計(jì)劃，4arc VMAT 可取得較好的計(jì)劃效果。因此機(jī)架的快速旋轉(zhuǎn)使得增加1 個(gè)治療弧并不會(huì)增加太多治療時(shí)間，雖然還需要更多的研究來確定鼻咽癌選用多少弧合適，但對于目標(biāo)體積較大時(shí)快速機(jī)架旋轉(zhuǎn)的優(yōu)勢為多弧VMAT 計(jì)劃提供了機(jī)會(huì)[20]。

由于鼻咽癌目標(biāo)靶區(qū)緊鄰各種OARs，放療毒副作用嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，探索可行和優(yōu)化的放射治療技術(shù)對于實(shí)現(xiàn)高度適形的治療計(jì)劃和獲得良好的OARs保護(hù)效果至關(guān)重要。環(huán)形加速器Halcyon 因雙層MLC的設(shè)計(jì)特點(diǎn)具有較低的葉片間漏射和透射，學(xué)者曾對Halcyon 和傳統(tǒng)C 型加速器Vital Beam 加速器固定野逆向調(diào)強(qiáng)IMRT 鼻咽癌的計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行比較[21]，證實(shí)Halcyon加速器可更好地保護(hù)OARs。本文中甲狀腺的平均劑量Halcyon 較Trilogy 降低了167.76 cGy。一項(xiàng)薈萃分析[22]曾報(bào)道甲狀腺的平均劑量Dmean是放療后原發(fā)性甲狀腺功能減退相關(guān)的劑量預(yù)測指標(biāo)，并指出放射后原發(fā)性甲狀腺功能減退是頭頸部癌癥放射治療后常見的晚期并發(fā)癥，盡量減少甲狀腺暴露在輻射下對于預(yù)防這種晚期并發(fā)癥至關(guān)重要。除了評估劑量學(xué)上的差異，本文引入生物學(xué)因素NTCPs 量化評估Halcyon 應(yīng)用于鼻咽癌治療可能的臨床益處，對比發(fā)現(xiàn)Halcyon 計(jì)劃中脊髓、左右側(cè)腮腺的NTCPs 顯著低于Trilogy 計(jì)劃。因此，Halcyon 獨(dú)特的設(shè)計(jì)用于鼻咽癌VMAT 治療時(shí)可降低靶區(qū)外OARs的劑量，使得盡可能地降低放療后毒性反應(yīng)成為可能。

本研究的局限性在于結(jié)果不僅反映了不同治療弧、射束輸送技術(shù)及治療機(jī)器內(nèi)在性能的差異，也反映了比較者之間在劑量計(jì)算誤差、不同放射治療計(jì)劃系統(tǒng)/加速器組合的劑量優(yōu)化能力和不同計(jì)劃設(shè)計(jì)者之間的差異。在參考本研究的結(jié)果時(shí)，有必要考慮這些因素。

了解新設(shè)備的特性和局限性在臨床實(shí)踐應(yīng)用中非常重要。全新設(shè)計(jì)理念的環(huán)形加速器Halcyon 適用于鼻咽癌VMAT 治療，相比2arc 計(jì)劃，3arc VMAT 可取得更好的計(jì)劃質(zhì)量，建議鼻咽癌靶區(qū)體積較大時(shí)可選擇多弧計(jì)劃以實(shí)現(xiàn)更佳的劑量分布。與傳統(tǒng)加速器Trilogy 相比，Halcyon 對OARs 有更好的保護(hù)，可以提高傳輸效率，減少治療時(shí)間。