文/游佳麗 黃思源

CIP 問題一直是大型生物制藥罐管系統(tǒng)工程的一個痛點和難點——為此，筆者團隊結(jié)合應用實例針對CIP（在線清洗）過程中的常見問題開展了專題討論，相信只有在不斷的探索進程中才能做到有的放矢地研究新技術。

近期，筆者團隊收到多家不同的制藥客戶反饋，先前購買的其他供應商提供的設備CIP 清洗時間非常長，電導率指標始終達不到清洗要求，甚至有的設備WFI（注射用水）終洗時間長達1 個多小時。我們認為這是一個非常不合理的現(xiàn)象，不但造成了清洗介質(zhì)的浪費，也可能為生產(chǎn)排班帶來風險，引發(fā)更嚴重的后果。因此筆者團隊對這些反饋進行了深入的調(diào)查了解。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些問題高頻集中在同一個工況：一個CIP 站需要同時兼顧大設備、小設備或管道，清洗小設備或管道時CIP 時間過長。

1.原因分析

影響CIP 的要素主要包括溫度、時間、機械作用、化學作用。這四個影響因素與CIP 清洗效果的關系可以用TACT 模型來表示：

CIP 的四大影響因素

式中CR——清洗效果；

Ti——時間；

A——機械作用；

C——化學作用；

Tc——溫度。

CIP 清洗終點通常通過電導率來進行判定，在電導率合格的前提條件下，清洗效果(CR)一致，相同清洗配方的化學作用（C，此處特指清洗劑濃度）和溫度（Tc）一定，時間（Ti）的數(shù)值過大，說明清洗的機械作用（A）存在缺陷。

而在CIP 系統(tǒng)中，機械作用主要源于流體的湍流度。而湍流度可以通過雷諾數(shù)進行計算，在其他條件不變的情況下，雷諾數(shù)與流速成正比，則流速越大，雷諾數(shù)越大，湍流度越大，進而在相同工況條件下清洗時間更短。雷諾數(shù)與流速的關系可用下式表示：

ASME BPE 標準中的建議

式中Re——雷諾數(shù)；

d——管道內(nèi)徑（m）；

u——流速（m/s）；

ρ——密度（kg/m3）；

μ——動力粘度（Pa·s）。

但是過大的流速也會帶來其他的不利影響，如管道損失增加和水錘風險增加等。根據(jù)范寧（Fanning）公式，流速越大，沿程損失越大：

式中△pf——單位體積流體的沿程損失（Pa）

λ——摩擦系數(shù)；

l——管道長度（m）；

d——管道內(nèi)徑（m）；

ρ——密度（kg/m3）；

u——流速（m/s）。

過大的管道損失會導致泵的選型增大，最終導致前期設備投入和后期長期能耗的增加，而這個問題在設計前期可以完全避免。

ASME BPE 標準中建議CIP的流速應達到1.5 m/s，但是這個流速并不是固定不變的，還應根據(jù)不同的管道走向、介質(zhì)流向、管徑、相關部件等綜合進行考慮。

2.結(jié)論

通過分析可以得出，主要的影響原因是清洗小規(guī)格管道或設備所需流量較小，導致整體CIP循環(huán)管道的流速偏低，影響了管道整體的湍流度，導致機械沖刷力的降低，在同等清洗要求和介質(zhì)的情況下，這最終導致清洗時間的增加。而問題的根源往往在于回水主管清洗困難而不是目標設備或管道本身。

但是，在大型生物制藥罐管系統(tǒng)中，出于工藝或整體成本考慮，往往不可避免地需要使用一套CIP 站清洗差距較大的設備或管道。因此不可避免地，CIP 分配管道，尤其是回水管道，需要采用較大的尺寸以匹配最大罐子或設備的清洗，這就產(chǎn)生了“大管洗小管”的問題。由此帶來的不僅僅是清洗時間的增加和清洗介質(zhì)的浪費，同時也會帶來泵憋壓，導致使用壽命的縮短。

我們以常見的親和層析為例：親和層析上樣罐和收樣罐有時體積會相差10 倍左右，同時層析的上樣管道往往尺寸較小。如在某單抗項目中，親和層析上樣罐體積為8000 L，收樣罐體積卻只有800 L，而層析上樣管道尺寸僅僅只有3/4"，為了滿足層析上樣罐的清洗，根據(jù)不同的布局情況，CIP 供水主管可能要達到2"，回水主管則會達到2"甚至2.5"。如果不進行特殊設計，清洗3/4"管道時，總體流量大約只能達到1400 L/h，2"管道的流速大約只能達到0.2 m/s，遠低于1.5 m/s，雷諾數(shù)也只有10 000 左右，雖然達到湍流范圍，但機械作用大幅降低，清洗時間增加在所難免。

3.解決方案

針對客戶反映的這一問題，筆者團隊對每一個特殊工況的清洗困難點都進行了詳細計算，避免流速問題導致清洗困難，進而避免后期改造造成的時間和機會成本浪費。

在進行管道及程序設計時，針對不同的工況，筆者團隊會針對性地進行不同的特殊設計，在不增加成本的情況下，通過管道連接方式、邏輯順序、清洗策略等方式實現(xiàn)設計。在CIP 時，保證大管清洗流速，保證清洗效果，從而保證總體清洗時間短，清洗介質(zhì)耗量低。

筆者團隊的特殊設計方案在過往項目上，已有成功實踐，收到了良好的調(diào)試和實際使用效果反饋。

4.總結(jié)

CIP 設計是決定一個大型生物制藥系統(tǒng)成敗的關鍵一環(huán)，設計上需要多方位考慮，不可拘泥于標準設計。設計應針對每個特殊工況進行調(diào)整，需綜合考慮整體布局、管道實際情況、生產(chǎn)排班以及控制方式等多種因素。通過合理的前期設計，可以縮短調(diào)試時間，減少長期能耗，降低使用風險，有利于縮短投產(chǎn)時間，為用戶帶來更好的收益和使用體驗。