劉會(huì)玲，徐澤霞，李穎

1. 新鄭市人民醫(yī)院產(chǎn)二科，河南 新鄭 451100；2. 河南省第二人民醫(yī)院不孕不育中心，河南 新鄭 451100

子宮肌瘤作為一種良性腫瘤，多發(fā)于30～50 歲女性。其病因尚未可知，以月經(jīng)改變、下腹不適等為主要癥狀[1]。目前治療子宮肌瘤的方法主要是保守治療或手術(shù)治療，手術(shù)治療療效較好，但對(duì)患者創(chuàng)傷大且具有高復(fù)發(fā)率。因此，與手術(shù)治療相比，患者更愿選擇保守治療。中醫(yī)中藥在子宮肌瘤治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)，不僅可緩解患者臨床表征，還可改善性激素水平，促進(jìn)恢復(fù)[2]。痰濕瘀結(jié)證為子宮肌瘤常見的臨床證型之一，病機(jī)主要是痰濕阻滯，瘀血?dú)饨Y(jié)，臟腑失衡，故治療原則是祛濕、化瘀、散結(jié)[3]。祛濕化瘀散結(jié)湯為新鄭市人民醫(yī)院自擬的中藥方劑，主要用于治療痰濕瘀結(jié)證子宮肌瘤，具有祛濕化痰、散結(jié)消瘀的功效。本研究觀察祛濕化瘀散結(jié)湯聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療痰濕瘀結(jié)證子宮肌瘤的臨床療效及對(duì)患者性激素、血流動(dòng)力學(xué)及腫瘤標(biāo)志物的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中子宮肌瘤的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)月經(jīng)量多、經(jīng)期延長(zhǎng)、陰道出現(xiàn)斷續(xù)流血、尿頻或排尿困難、膿血性白帶等臨床癥狀，B 超檢查顯示子宮增大且形狀不規(guī)則等或強(qiáng)回聲或回聲紊亂。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中痰濕瘀結(jié)證子宮肌瘤的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)量多、淋漓難凈，下腹結(jié)塊、觸之不堅(jiān)。次癥：經(jīng)間帶下增多，腰腹疼痛，胸脘痞悶；舌體胖大、紫暗有瘀點(diǎn)，苔白厚膩，脈弦滑。凡符合全部主癥及3 項(xiàng)以上次癥即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；肌瘤直徑＜5 cm；未絕經(jīng)且近期無生育要求；可交流溝通，配合度良好；患者知情同意本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)存在心、肝等功能異常；入組前3 個(gè)月已接受激素藥治療；處于妊娠、哺乳期；有精神、智力異常。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)治療欠佳更換治療方案；對(duì)本研究藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；自愿退出本研究。

1.6 一般資料選取2019 年5 月—2021 年5 月新鄭市人民醫(yī)院診治的106 例痰濕瘀結(jié)證子宮肌瘤患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對(duì)照組各53 例。聯(lián)合組年齡27～50 歲，平均（37.81±5.12）歲；病程4～16 個(gè)月，平均（10.25±1.36）個(gè)月；肌瘤類型：30 例單發(fā)，23 例多發(fā)。對(duì)照組年齡28～51 歲，平均（38.04±5.25）歲；病程5～17 個(gè)月，平均（10.56±1.42）個(gè)月；肌瘤類型：32 例單發(fā)，21 例多發(fā)。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)新鄭市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（XZLL0102）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組口服桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950005，規(guī)格：0.31 g×60 粒），每天3 次，每次1.24 g。

2.2 聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服祛濕化瘀散結(jié)湯治療。處方：莪術(shù)、益母草各15 g，蒼術(shù)、當(dāng)歸、三七、香附、丹參各10 g，雞血藤、紅花、浙貝母各8 g，陳皮、凌霄花各6 g，甘草5 g。采用新鄭市人民醫(yī)院煎藥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)煎藥，每天1 劑，每劑藥真空包裝成2 袋，每袋200 mL，早晚各溫服1 袋。

2 組均治療12 周。

3 觀察指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療12 周后評(píng)價(jià)2 組臨床療效。②性激素水平。治療前后于月經(jīng)開始前1 周（黃體期）抽取2 組清晨空腹靜脈血3 mL，采取放射免疫法測(cè)定血中雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）、黃體生成素（LH）水平。③子宮、肌瘤體積。治療前后于患者月經(jīng)結(jié)束2～3 d 后采取彩超檢測(cè)患者子宮、肌瘤體積。④月經(jīng)周期。分別于治療前后統(tǒng)計(jì)2 組患者月經(jīng)周期。⑤血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、心肌素、核因子-κB p65（NF-κB p65）水平。分別于治療前后抽取2 組患者清晨空腹靜脈血3 mL，采取酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平。⑥血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采取彩超檢測(cè)患者子宮動(dòng)脈收縮期峰值血流速度（PSV）、阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）。⑦腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前后抽取2 組患者清晨空腹靜脈血3 mL，采取酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清糖抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）水平。⑧不良反應(yīng)。記錄治療期間2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]擬定。治愈：患者臨床表現(xiàn)全部消失，肌瘤消失，子宮體積及月經(jīng)量正常；顯效：患者臨床表現(xiàn)明顯緩解，肌瘤縮?。?0%，子宮體積縮小，月經(jīng)量正常；有效：患者臨床表現(xiàn)緩解，肌瘤縮小30%～50%，子宮體積未改變，月經(jīng)量未改變；無效：患者臨床表現(xiàn)無變化甚至加重，肌瘤無變化甚至擴(kuò)大，子宮體積未改變，月經(jīng)量未改變?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療12 周后，聯(lián)合組治療總有效率92.45%，高于對(duì)照組77.36%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后血清E2、FSH、P、LH 水平比較見表2。治療前，2 組血清E2、FSH、P、LH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清E2、FSH、P、LH 水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后E2、FSH、P、LH 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后E2、FSH、P、LH 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)53 53 E2（pmol/L）治療前289.54±70.21 290.13±70.34 0.043 0.966治療后135.28±42.36①174.61±46.42①4.556＜0.001 FSH（U/L）治療前18.89±5.14 19.02±5.16 0.130 0.897治療后13.52±4.06①16.01±4.35①3.046 0.003 P（nmol/L）治療前20.78±3.12 20.85±3.17 0.115 0.909治療后10.59±1.25①14.38±1.62①13.484＜0.001 LH（U/L）治療前18.05±3.85 18.13±3.64 0.110 0.913治療后12.33±3.01①14.54±3.12①3.711＜0.001

4.4 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較見表3。治療前，2 組血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清VEGF、NF-κB p65水平均下降（P＜0.05），心肌素水平均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組血清VEGF、NF-κB p65 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），心肌素水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較（±s）ng/L

表3 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較（±s）ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)53 53 VEGF治療前154.13±17.92 154.15±17.97 0.006 0.995治療后74.26±6.42①95.31±10.98①12.644＜0.001心肌素治療前92.25±12.19 92.41±12.24 0.067 0.946治療后115.16±13.83①103.50±13.12①4.453＜0.001 NF-κB p65治療前81.61±7.79 81.68±7.83 0.046 0.963治療后49.24±3.13①61.31±4.47①16.103＜0.001

4.5 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經(jīng)周期比較見表4。治療前，2 組子宮、肌瘤體積及月經(jīng)周期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組子宮、肌瘤體積均變小（P＜0.05），月經(jīng)周期均縮短（P＜0.05），且聯(lián)合組子宮、肌瘤體積小于對(duì)照組（P＜0.05），月經(jīng)周期短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經(jīng)周期比較（±s）

表4 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經(jīng)周期比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)53 53子宮體積（cm3）治療前141.48±20.25 143.51±21.31 0.503 0.616治療后98.58±11.55①115.64±14.15①6.800＜0.001肌瘤體積（cm3）治療前62.69±9.10 61.71±9.13 0.553 0.581治療后26.46±5.54①38.89±6.21①10.874＜0.001月經(jīng)周期（d）治療前7.78±0.42 7.64±0.37 1.821 0.072治療后5.03±0.17①6.19±0.25①27.933＜0.001

4.6 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較見表5。治療前，2 組PSV、RI、PI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組PSV 下降（P＜0.05），RI、PI 升高（P＜0.05），且聯(lián)合組PSV 低于對(duì)照組（P＜0.05），RI、PI 高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較（±s）

表5 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)53 53 PSV（cm/s）治療前35.12±6.83 35.28±6.75 0.121 0.904治療后25.37±4.69①29.16±5.14①3.965＜0.001 RI治療前0.71±0.14 0.69±0.15 0.710 0.480治療后0.91±0.20①0.83±0.17①2.219 0.029 PI治療前1.87±0.38 1.90±0.41 0.391 0.697治療后2.85±0.64①2.27±0.56①4.965＜0.001

4.7 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較見表6。治療前，2 組CA125、HE4 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組CA125、HE4 水平均下降（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

表6 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值CA125（U/mL）治療前22.05±3.91 21.83±3.87 0.291 0.772治療后14.69±1.72①18.35±1.94①10.277＜0.001 HE4（pmol/L）治療前66.93±9.81 67.02±9.85 0.047 0.963治療后48.52±6.73①56.27±8.06①5.373＜0.001

4.8 不良反應(yīng)用藥期間聯(lián)合組出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲減退各3 例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐3 例，2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（連續(xù)性校正χ2=0.486，P=0.486）。經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，均可耐受。

5 討論

子宮肌瘤屬于婦科常見病，其發(fā)病可能與遺傳、性激素等相關(guān)，嚴(yán)重者甚至并發(fā)不孕癥等疾病，對(duì)家庭和睦產(chǎn)生影響，危害女性身心健康。臨床較為常見的治療子宮肌瘤的方式是手術(shù)治療，其雖然有較為理想的治療效果，但也存在損壞生殖系統(tǒng)等弊端，故藥物保守治療仍有重大意義。子宮肌瘤歸屬于中醫(yī)癥瘕范圍。而痰濕瘀結(jié)證患者病機(jī)為胞宮痰濕蘊(yùn)結(jié)，瘀血阻滯，氣機(jī)失調(diào)，治療原則為祛濕化痰、散結(jié)消癥[7]。

桂枝茯苓膠囊具有清熱活血、祛瘀消癥的作用。該藥屬于理血?jiǎng)F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)血液循環(huán)，拮抗腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)還能改善機(jī)體性激素（LH、FSH）水平，提高患者免疫力[8]。李美娟[9]研究報(bào)道，子宮肌瘤患者采用桂枝茯苓膠囊治療可以明顯預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，減少不良反應(yīng)，安全性較高。本研究采用的祛濕化瘀散結(jié)湯方中，莪術(shù)破血行氣、化瘀消癥，益母草清熱活血、調(diào)經(jīng)消腫，蒼術(shù)燥濕健脾，當(dāng)歸性溫味甘，丹參性微寒味苦，二者合用共奏活血調(diào)經(jīng)之效；三七祛瘀消腫、止血止痛，香附理氣行滯、疏肝調(diào)經(jīng)，雞血藤活血調(diào)經(jīng)，紅花活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛，浙貝母清熱祛痰、散結(jié)消癰，凌霄花行血祛瘀，陳皮理氣、祛濕、化痰，甘草調(diào)和諸藥。全方有祛濕化痰、散結(jié)消瘀的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究報(bào)道，莪術(shù)富含姜黃素與莪術(shù)醇等成分，具有抗血小板聚集的作用，可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[10]；益母草可以拮抗子宮痙攣，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素含量[11]；三七具有豐富的三七總皂苷成分，其可以調(diào)節(jié)機(jī)體血液循環(huán)，發(fā)揮抗腫瘤功效[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，子宮、肌瘤體積小于對(duì)照組，月經(jīng)周期短于對(duì)照組。

子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展和患者體內(nèi)性激素水平有一定關(guān)聯(lián)[13]。E2、FSH、P、LH 均為重要的性激素指標(biāo)，E2是一種能顯示卵巢功能情況的激素，可以間接反映子宮肌瘤狀態(tài)；FSH 在女性正常生理過程中能夠使卵泡生長(zhǎng)成熟，當(dāng)患者FSH 含量過高時(shí)則會(huì)促使子宮肌瘤生長(zhǎng)；P 屬于天然孕激素，當(dāng)機(jī)體P 含量上升時(shí)子宮肌瘤也會(huì)加快發(fā)育變大；LH 由腦垂體分泌，其含量上升也會(huì)促使子宮肌瘤快速生長(zhǎng)變大[14-15]。因此，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)性激素水平有利于緩解子宮肌瘤癥狀，改善預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組E2、FSH、P、LH 水平低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥有助于改善患者性激素水平。究其原因可能是祛濕化瘀散結(jié)湯能夠減少肌瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，而其中莪術(shù)、三七、丹參等藥物具有抗腫瘤效果，與桂枝茯苓膠囊聯(lián)用可以藥效互補(bǔ)，共同調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平。此外，治療后聯(lián)合組血清VEGF、NF-κB p65 水平低于對(duì)照組，心肌素高于對(duì)照組。近幾年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)障礙可能與子宮肌瘤發(fā)病存在一定關(guān)聯(lián)[16-17]。子宮雙側(cè)動(dòng)脈為子宮肌瘤提供血液供應(yīng)，肌瘤體積越大，其血管數(shù)目越多，血液供應(yīng)越強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后PSV 明顯低于對(duì)照組，RI、PI 高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥有助于改善患者血流動(dòng)力學(xué)，減少子宮肌瘤血液供應(yīng)，究其原因可能與桂枝茯苓膠囊、祛濕化瘀散結(jié)湯聯(lián)合用藥能夠明顯改善體內(nèi)微循環(huán)，減少血管數(shù)目，抑制肌瘤生長(zhǎng)有關(guān)。CA125屬于糖蛋白之一，為臨床診斷卵巢癌的重要指標(biāo)；HE4 作為新型腫瘤標(biāo)志物之一，其在卵巢癌的診斷中具有重要意義[18-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者CA125、HE4 水平均降低，說明聯(lián)合用藥有助于抑制子宮肌瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)，降低致癌風(fēng)險(xiǎn)。另外，2 組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示祛濕化瘀散結(jié)湯、桂枝茯苓膠囊用藥安全性較高。

綜上所述，祛濕化瘀散結(jié)湯聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療痰濕瘀結(jié)證子宮肌瘤療效好，安全性高，能明顯改善患者性激素和血流動(dòng)力學(xué)，降低致癌風(fēng)險(xiǎn)。