王雪彬，劉傳鋒，陳鑫麗

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，浙江 麗水 323000

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊類型的哮喘，以慢性咳嗽為主要癥狀，好發(fā)于老年人群，且易反復(fù)發(fā)作[1]。CVA 發(fā)病機制尚未完全闡明，目前臨床主要給予糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、β-受體激動劑等藥物治療，通過霧化吸入方式將藥物直接送入病變組織，可減輕氣道嗜酸性粒細胞浸潤，緩解支氣管痙攣[2]。CVA 屬于中醫(yī)學(xué)哮病范疇，老年人臟腑功能虛衰、易受風(fēng)邪侵襲，入里化火，加重肺陰虧虛之象，肺氣宣降失常，上逆為咳，治療應(yīng)從“風(fēng)邪、內(nèi)熱”著手。肺力咳合劑由黃芩、前胡、百部等中藥組成，具有清熱解毒、止咳祛痰作用，既往主要用于急性支氣管炎、兒童CVA 的治療[3]。本研究觀察肺力咳合劑聯(lián)合西藥治療老年CVA 的臨床療效及對血清炎癥因子的影響。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準參考《咳嗽的診斷與治療指南（2015 版）》[4]中CVA 診斷標(biāo)準。慢性咳嗽，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作1 個月以上，清晨、夜間或運動后咳嗽加重；支氣管舒張試驗呈陽性；喉鏡檢查聲門下氣道無膿性分泌物及黏膜充血；胸部影像檢查顯示肺紋理增粗或正常，無器質(zhì)性改變。

1.2 辨證標(biāo)準參考《中國〈咳嗽的診斷與治療指南（2015）〉“中醫(yī)部分”解讀》[5]中風(fēng)熱犯肺證辨證標(biāo)準。癥見咳嗽頻劇，喉燥咽痛，咳痰不爽，痰黏或稠黃，鼻流黃涕，口渴，頭痛，舌質(zhì)紅、舌苔薄黃，脈浮數(shù)或浮滑。

1.3 納入標(biāo)準符合診斷及辨證標(biāo)準；能按規(guī)定接受藥物治療，依從性好；血常規(guī)、胸片檢查結(jié)果正常；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準伴心肝腎功能障礙；相關(guān)藥物過敏史；其他原因引發(fā)的慢性咳嗽；合并惡性腫瘤。

1.5 剔除標(biāo)準應(yīng)用其他藥物治療；受試者隨訪期間因住址、電話變更無法聯(lián)系；因各種原因而終止治療者。

1.6 一般資料選取2022 年1 月—12 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院收治的98 例老年CVA 患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各49 例。對照組男30 例，女19 例；年齡61～84 歲，平均（68.57±4.87）歲；病程1～6 年，平均（2.93±0.72）年；體質(zhì)量指數(shù)22～32，平均24.26±4.15；初中及以下19 例，高中/中專25 例，大專及以上5 例。觀察組男28 例，女21 例；年齡62～86 歲，平均（68.63±4.90）歲；病程1～8 年，平均（2.85±0.69）年；體質(zhì)量指數(shù)23～31，平均24.30±4.21；初中及以下20 例，高中/中專23 例，大專及以上6 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過麗水市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核［〔2020〕臨倫審第（LW-057）］。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)西藥治療。孟魯司特鈉咀嚼片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20203048）口服，每天1 次，每次睡前1 片；硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國藥準字H20113348）吸入治療，每天2 次，每次100 μg；布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）（AstraZeneca AB，注冊證號H20140458），每天2 次，每次1 mg，連續(xù)霧化15～20 min。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予肺力咳合劑（貴州健興藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20025136）口服，餐后服用，每天3 次，每次20 mL。

2 組連續(xù)治療半個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定證候評分標(biāo)準。觀察咳嗽、咽痛、咳痰、鼻涕等情況，按無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，得分越高癥狀越嚴重。②肺功能。治療前后采用日本美能AS-507 肺功能儀檢測患者肺功能，主要包括最大呼氣流量（PEF）、單次用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1），并計算FEV1/FVC 比值。③炎性因子。治療前后分別采集患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-8 水平。④不良反應(yīng)。記錄頭暈頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退等發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定療效標(biāo)準。臨床控制：癥狀及體征消失，肺功能PEF 或FEV1水平增加＞35%；顯效：癥狀及體征改善，偶有發(fā)作，肺功能PEF 或FEV1水平增加25%～35%；有效：癥狀及體征減輕，發(fā)作時需藥物控制，PEF 或FEV1水平增加15%～24%；無效：癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)，肺功能無改善?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為95.92%，高于對照組81.63%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組各項中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各項中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)49 49咳嗽治療前3.10±0.62 3.07±0.58 0.577 0.565治療后1.50±0.25①0.96±0.18①14.543＜0.001咽痛治療前3.04±0.43 3.08±0.35 0.758 0.451治療后1.59±0.27①0.82±0.14①17.722＜0.001咳痰治療前3.02±0.38 3.05±0.40 0.381 0.704治療后1.61±0.27①0.94±0.10①16.289＜0.001鼻涕治療前3.12±0.52 3.08±0.47 0.599 0.550治療后1.63±0.22①0.86±0.13①21.093＜0.001

4.4 2 組治療前后肺功能指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組PEF、FEV1、FEV1/FVC 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PEF、FEV1、FEV1/FVC 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC 水平均高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)49 49 PEF（L/min）治療前3.60±0.48 3.64±0.53 0.392 0.696治療后4.64±0.61①5.93±0.67①9.966＜0.001 FEV1（L）治療前1.45±0.35 1.43±0.44 0.276 0.783治療后1.58±0.42①1.79±0.46①5.595＜0.001 FEV1/FVC（%）治療前70.06±5.13 70.83±5.04 0.224 0.823治療后80.18±5.27①87.74±6.42①6.371＜0.001

4.5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較見表4。治療前，2 組血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（±s）pg/mL

表4 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（±s）pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)49 49 TNF-α治療前102.34±14.32 101.36±14.07 0.342 0.733治療后76.03±11.76①43.85±8.82①15.324＜0.001 IL-6治療前34.62±5.42 34.85±5.51 0.208 0.835治療后25.61±4.46①15.50±3.83①12.038＜0.001 IL-8治療前22.27±5.40 23.46±5.52 1.079 0.283治療后14.31±3.83①9.50±2.46①7.397＜0.001

4.6 2 組不良反應(yīng)比較對照組頭暈頭痛4 例、惡心3 例、嘔吐1 例（共16.33%）；觀察組食欲減退、頭暈各1 例（共4.08%），未經(jīng)特殊處理，2 d 后癥狀消失。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.009，P=0.045）。

5 討論

CVA 是以氣道慢性炎癥、可逆性氣道阻塞及氣道高反應(yīng)性為主要特征的呼吸系統(tǒng)常見疾病。老年患者因免疫力低，遇油煙、灰塵、冷空氣等易誘發(fā)或加重CVA，若不及時治療容易惡化為典型哮喘[7]。西醫(yī)主張采用霧化吸入治療，主要通過抑制炎性細胞介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放，減輕平滑肌痙攣、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，但長時間使用西藥引發(fā)的不良反應(yīng)及耐藥性等問題尚未解決[8]。

CVA 屬于中醫(yī)學(xué)哮喘、喘證等范疇，基本病機為外感風(fēng)邪犯肺，致肺失宣肅，肺氣上逆，誘發(fā)咳嗽，日漸久之，損耗機體正氣，加上老年人機體衰弱，臟腑功能減低，可致體內(nèi)津液不化，凝聚成痰，并蘊結(jié)于肺，阻塞氣道，而致咳嗽，風(fēng)熱犯肺證是臨床常見的證候類型之一，治療以疏風(fēng)散熱、宣肺止咳為主。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組總有效率更高，證實肺力咳合劑聯(lián)合西藥治療老年CVA 患者療效明確。治療后2 組各項中醫(yī)證候評分均降低，且觀察組各項評分低于對照組，提示肺力咳合劑聯(lián)合西藥能夠改善患者的臨床癥狀。肺力咳合劑由黃芩、前胡、百部、紅花龍膽、梧桐根、白花蛇舌草、紅管藥等組成，其中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；前胡降氣化痰、散風(fēng)清熱；百部潤肺止咳；紅花龍膽清熱利濕、解毒；梧桐根止咳平喘、除濕散熱；白花蛇舌草清熱解毒；紅管藥止咳化痰，清熱解毒。以上藥物聯(lián)用，共奏止咳祛痰、清熱解毒的功效。

FVC、PEF、FEV1均是評價呼吸功能的有效指標(biāo)，當(dāng)老年人出現(xiàn)咳嗽時，氣道平滑肌收縮，引起PEF 降低，而咳嗽反復(fù)發(fā)作可引起FVC、FEV1降低[9]。炎癥反應(yīng)是CVA 主要病理機制之一，由巨噬細胞分泌的TNF-α 可活化多種炎性細胞，啟動氣道炎癥反應(yīng)，同時可反映嗜酸性粒細胞浸潤氣管壁的程度，TNF-α 對其他細胞因子（如白三烯、IL-6）的聚集具有促進作用[10]；IL-6 是一種內(nèi)源性前炎癥因子，健康人群體內(nèi)IL-6 水平較低，一旦感染則機體T 淋巴細胞釋放大量IL-6，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重氣管組織炎癥損傷[11]；IL-8 可趨化、募集中性粒細胞聚集于氣道黏膜，激活中性粒細胞脫顆粒，引起呼吸道黏膜損傷[12]。研究發(fā)現(xiàn)，肺力咳合劑的主要成分有抗炎及提高免疫功能作用，如黃芩中黃芩苷通過降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2 的基因表達水平從而發(fā)揮抗炎作用[13]；前胡中的歐前胡素能抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）表達水平，阻止氣管平滑肌細胞增生及肥大，恢復(fù)氣道平滑肌功能[14]；紅花龍膽中的化學(xué)成分芒果苷可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡改善機體免疫功能[15]；梧桐根水提取物可通過抑制炎癥趨化因子IL-8 的生成從而發(fā)揮抗炎作用[16]；白花蛇舌草中環(huán)烯醚萜類成分可抑制p38-絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）的磷酸化，抑制核因子-κB（NFκB）和MAPK 信號通路的相關(guān)蛋白表達，發(fā)揮抗炎作用[17]；紅管藥中的總皂苷和總黃酮對哮喘模型小鼠具有明顯的平喘解痙作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PEF、FEV1、FEV1/FVC 水平高于對照組，證實聯(lián)合肺力咳合劑能改善老年CVA 患者的肺功能；同時觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平低于對照組，說明聯(lián)合肺力咳合劑能降低老年CVA 患者機體炎癥反應(yīng)。

本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表示聯(lián)合肺力咳合劑能降低患者不良反應(yīng)，這可能與肺力咳合劑藥物成分與西藥聯(lián)合有協(xié)同功效，未增加不良反應(yīng)風(fēng)險有關(guān)。

綜上所述，肺力咳合劑聯(lián)合西藥治療老年CVA能獲得較佳的臨床療效，不但可改善其臨床癥狀，提高肺功能，還能降低炎性因子，減少不良反應(yīng)。