徐小娜，王曉霞，李 禎，柯 苗，田 晴

（咸陽職業(yè)技術學院醫(yī)藥化工學院，陜西咸陽 712000）

喹啉又名苯并吡啶或氮雜萘，屬于含氮雜環(huán)化合物中非常重要的一類。喹啉最初來源于煤焦油和骨焦油的提取分離過程中[1]。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)抗瘧藥奎寧具有喹啉母核結構，自此以后，喹啉類化合物的合成研究得到廣泛關注[2]。因為喹啉具有多種化學性質，可以通過各種衍生化反應，進而用于制備結構新穎的喹啉衍生物，同時，活性研究表明，很多喹啉衍生物具有抗菌、消炎、抗瘧疾和抗腫瘤等多種生物活性，因而，喹啉化合物在藥物研究中也起到了重要的作用，被廣泛應用于活性藥物分子開發(fā)研究中[3，4]。本文報道喹啉類化合物的合成方法及其在衍生化和藥物分子中的應用，期望為喹啉類活性分子的合成開發(fā)提供文獻基礎。

1 喹啉及其衍生物的合成方法

1.1 傳統(tǒng)合成法

目前，關于喹啉衍生物的合成主要有3 種傳統(tǒng)且應用最為廣泛的合成方法，包括Skraup 合成法（斯克洛浦合成法）、Povarov 合成法（波瓦羅夫合成法）以及Friedlander 合成法（弗瑞德蘭合成法）。Skraup 合成法是一種傳統(tǒng)的制備喹啉衍生物的方法，通過該方法，已經有大量的喹啉衍生物被合成并用于其他領域[5]。李陽等[6]選擇用4-溴苯胺為原料，和濃H2SO4、甘油以及溫和氧化劑進行加熱，最終得到6-溴喹啉（圖1a）。目前，很多催化劑被用于該反應，實現(xiàn)該反應的溫和進行，如Fe3O4、As2O5等。Povarov合成法是指由芳基亞胺與富電子烯烴或烯烴衍生物之間所發(fā)生的環(huán)加成反應。孫等[7]提出了一個類似的反應，其中化合物苯胺衍生物的分子內發(fā)生了自身環(huán)化，最終得到了喹啉衍生物（圖1b）。Friedlander合成法是制備喹啉化合物的一種經典方法，指鄰氨基苯甲醛或酮和任何含有-CH2CO-原子團的脂肪族醛或酮縮合生成喹啉衍生物[8]。該合成法具有催化劑廉價易得、反應條件溫和、收率高等優(yōu)點。因此，F(xiàn)riedlander 合成法得到了廣泛的應用，并且不斷地在進行改進和更新，目前已經可以較好地與現(xiàn)代合成方法相結合[9]（圖1c）。

圖1 喹啉化合物的傳統(tǒng)合成方法Fig.1 Traditional method for synthesis of quinoline compounds

1.2 微波輔助合成法

微波是一種傳輸介質和熱能，用于印染、紙張、皮革、醫(yī)藥等領域。因為這種方法在反應時所耗費的時間較短、產生的副反應少、收率較高，所以在喹啉類衍生物的合成中已經被很多研究者廣泛使用。Ranu 等[10]在微波條件下，成功采用“一鍋法”來制備喹啉類化合物（圖2a）。Anvar 等[11]選擇芳香胺、芳香醛和苯乙炔為反應的主要原料，以K5CoW12O40·3H2O為主要催化劑，在微波輻射條件下用“一鍋法”合成喹啉化合物。這種方法的反應條件為微波輔助，屬于一種一鍋法三組分反應，具有高效方便、綠色環(huán)保的特點，此外，其催化劑可以多次循環(huán)利用，也反應了本法綠色環(huán)保的特點（圖2b）。

圖2 微波輔助法合成喹啉化合物Fig.2 Synthesis of quinolone compounds by microwave assisted method

1.3 固體酸催化合成法

固體酸催化劑在合成研究中操作便捷，所得到的產物很容易分離并且大部分可以實現(xiàn)回收再利用，如果需要進行精細有機合成，則其可代替酯化反應的酸性催化劑來使用。Biswanath 等[12]采用乙醇為溶劑，對多種固體酸催化劑進行各方面的對比，研究發(fā)現(xiàn)，其中磺化的聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的催化活性最高，反應速度也較快，然后在乙醇中回流反應,可生成多取代基的喹啉類衍生物（圖3a）。對雜多酸催化劑的載體進行研究和考察后，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的酸性載體，比如SiO2、活性炭等。HClO4也屬于固體酸的一種，并且包含有硅膠負載，它在合成過程中催化活性好、腐蝕性低、價格低廉并且對環(huán)境危害小，可實現(xiàn)循環(huán)再利用，目前在有機反應合成中已經得到較為普遍的應用。Srikanth 等[13]初次利用HClO4實現(xiàn)催化Friedlander 反應，制備了喹啉類化合物，此反應中溶劑主要采用乙腈，溫度為60℃，反應2～3h，實驗結果表明收率良好，可達到89%～96%，然而，當溫度條件調整為室溫時，收率只有50%（圖3b）。Wang 等[14]以丙酮酸、取代苯甲醛、取代苯胺為原料，在水介質中選擇Yb（PFO）3（高氟辛酸銥鹽）為催化劑，通過三組分“一鍋法”，在回流條件下合成一系列的2-芳基取代-4-喹啉羧酸類衍生物，該方法具有產物收率高，底物適用性好等優(yōu)點（圖3c）。

圖3 固體酸催化合成喹啉化合物Fig.3 Synthesis of quinolone compounds catalyzed by solid acid

2 喹啉類化合物的應用

2.1 喹啉類化合物的衍生化應用

喹啉化學性質較為活潑，可以發(fā)生多種化學反應進行衍生，可用于制備新結構的化合物及各種結構特殊的喹啉衍生物，包括喹啉的氧化反應、還原反應及取代反應等。

2.1.1 喹啉的氧化反應 喹啉2-位活性較高，可以發(fā)生親核取代反應。其中，Chichibabin 反應（齊齊巴賓反應）主要是在惰性氣體中，當喹啉和堿金屬的氨基物進行加熱，可以合成得到2-氨基喹啉[15]。該方法在制備2-位取代喹啉衍生物中應用廣泛。基于該合成策略，Marcaccini 等發(fā)現(xiàn)，在KOH 堿性條件下，當反應溫度為140 ℃時，喹啉環(huán)2-位可以直接實現(xiàn)羥基化，然后在水介質中發(fā)生互變，實現(xiàn)喹啉環(huán)的氧化得到2-喹啉酮[16]（圖4a）。強氧化劑如KMnO4可促使喹啉發(fā)生氧化開環(huán)反應，如果喹啉中無取代基，則分子中的苯環(huán)就將首先開環(huán)，反應生成的產物主要是鄰位酰胺取代苯甲酸，通過連續(xù)的加熱反應會脫除羧基，釋放CO2，得到N-苯基苯甲酰胺[17]（圖4b）。

圖4 喹啉的氧化反應Fig.4 Oxidation of quinolone compounds

2.1.2 喹啉的還原反應 喹啉在進行氫化還原的過程中通常是在吡啶環(huán)上進行的，選擇催化加氫或金屬氫化物催化劑，喹啉中的吡啶環(huán)可以被還原為1,2,3,4-四氫喹啉。若需要在實驗中制得5,6,7,8-四氫喹啉，則溶劑的選擇須為強酸，比如濃H2SO4或濃HCl，然后用鉑作催化劑進行催化。若制備十氫喹啉，則需要延長反應時間，升高反應溫度[18]（圖5）。

圖5 喹啉的還原反應Fig.5 Reduction of quinolone compounds

2.1.3 喹啉的取代反應 取代喹啉是喹啉衍生物中重要的一類，喹啉環(huán)上的三級氮原子具有堿性，可以通過和無機酸之間的化學反應生成鹽。喹啉環(huán)上的氮原子與酰鹵反應?；蒒-?；}，然后再與KCN 進行反應生成N-?；?2-氰基二氫喹啉，隨后在此結構基礎上進行衍生化修飾，可以得到很多種2,3-位取代的喹啉衍生物[19]（圖6a）。通過考察硝化反應過程發(fā)現(xiàn)，在強酸為濃H2SO4和弱酸為AcOH作為溶劑的情況下進行，前者生成的產物為5-硝基喹啉和8-硝基喹啉，后者制得的產物大部分都為3-硝基喹啉，僅有小部分的8-和5-位取代產物。因此，確定在弱酸性條件下，首先是硝基先進攻氮原子形成季銨鹽，然后發(fā)生乙酯化，隨后發(fā)生3-位硝基取代過程，最后在酸性條件下脫除氮原子上的硝基，然后水解重排得到3-硝基喹啉[20]（圖6b）。

圖6 喹啉的取代反應Fig.6 Substitution of quinolone compounds

2.2 喹啉類化合物在藥物中的應用

人們最開始發(fā)現(xiàn)具有生物活性的喹啉是由植物提取出來的，例如喜樹中提取的喜樹堿具有較好的抗癌作用[21]。來源于金雞納樹皮中的喹啉類化合物，又名金雞納堿或奎寧，奎寧系藥物有羥氨奎寧、氯化奎寧等為合成抗瘧疾的特效藥[22]。在醫(yī)藥領域中，喹啉是藥物合成領域中最常用的含氮雜環(huán)化合物之一，喹啉類化合物表現(xiàn)出許多優(yōu)良的藥理活性。一方面，喹啉類化合物大量的存在于上市藥物中，得到了廣泛應用。另一方面，在新藥設計合成研究中，喹啉化合物也得到了廣泛的關注[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，喹啉類藥物具有諸多藥理活性，如抗腫瘤、抗抑郁、殺菌、抗高血壓、抗病毒、抗瘧疾以及預防和治療精神類疾病等[24，25]。近些年，已經研究和開發(fā)出許多含有喹啉環(huán)結構的新藥，例如局部麻醉藥物地布卡因（Dibucaine）[26]、消炎鎮(zhèn)痛藥物辛可芬（Cinchophen）[27]、臨床可用于輕型或無癥狀阿米巴痢疾的雙碘喹啉（Diiodohydroxyquinoline）和氯碘喹啉（Clioquinol）[28]、抗腫瘤活性藥物8-羥基喹啉（8-Hydroxyquinoline）[29]、強抗菌劑藥物惡喹酸（Utibid）等[30]都屬于典型的喹啉類藥物（圖7）。

圖7 喹啉類藥物Fig.7 Quinoline drugs

3 結論與展望

綜上所述，喹啉類化合物是一類非常重要的含氮有機雜環(huán)化合物，由于其獨特的化學結構及性質，在有機合成中經過結構衍生化，可被應用于新穎骨架的構建、藥物分子的合成及天然產物的合成等領域，并顯示出重要的應用價值及廣闊的發(fā)展前景。目前，已經有多種方法被應用于喹啉化合物合成，有些方法雖然也可以立體選擇性的合成喹啉類化合物，但往往路線比較復雜、收率低、催化劑昂貴且污染環(huán)境，不利于其更廣泛的應用和推廣，因此，關于喹啉化合物的合成研究還需要不斷深化和完善。隨著有機合成領域的迅速發(fā)展，將會有更多的新催化劑、新合成方法及合成工藝被開發(fā)出來，進而產生更多結構新穎的喹啉類化合物，將會對有機合成化學及藥物化學等領域的發(fā)展起到積極的促進作用。