黃莉萍 盧姝亞 彭東紅

支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)是一種以慢性氣道炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病,是全世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一,其主要臨床癥狀包括不同嚴(yán)重程度的咳嗽、喘息、氣促、胸悶和可逆性氣流受限[1]。哮喘是一種影響兒童和成人的非傳染性疾病,是兒童中最常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一[2]。據(jù)WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2021年約有3億人受哮喘影響,不同國(guó)家的哮喘患者約占國(guó)家人口的1%～18%,累及年齡層次廣,且在發(fā)展中國(guó)家呈上升趨勢(shì),給治療和經(jīng)濟(jì)帶來了不小的負(fù)擔(dān)[1]。哮喘患兒,特別是當(dāng)哮喘癥狀未得到充分控制時(shí),通常會(huì)出現(xiàn)夜間睡眠障礙、白天疲勞和注意力無法集中等問題,從而影響日常生活和社會(huì)交往。雖然我國(guó)哮喘的診治已取得較大進(jìn)展,但仍有20%以上的兒童哮喘未得到良好控制[3]。

1 方法

1.1 臨床問題 2023年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南[1]提出,在哮喘升階梯治療,特別是小劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療下,哮喘癥狀仍幾乎每天有,或每周因哮喘發(fā)作至少醒來1次,推薦6～11歲哮喘患兒首選小劑量ICS與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)聯(lián)合用藥或者中等劑量ICS治療。作為ICS/LABA聯(lián)合用藥中的一種組合,沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合用藥(FSC)自2000年被批準(zhǔn)使用以來便廣泛用于哮喘患者的治療[4]。在成人哮喘研究中,與單獨(dú)丙酸氟替卡松(FP)相比,在FSC治療下的哮喘患者發(fā)生嚴(yán)重哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)更低,且發(fā)生嚴(yán)重哮喘不良事件的風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增高,安全性良好[5],但針對(duì)兒童哮喘患者缺乏臨床研究證據(jù)。

1.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)問題 在ICS治療下哮喘癥狀仍未控制的患兒需升階梯治療時(shí),選擇FSC還是單獨(dú)FP治療?(系統(tǒng)評(píng)價(jià)注冊(cè)和計(jì)劃書見https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/(CRD42021225931)

1.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)問題的PICOS轉(zhuǎn)化 研究對(duì)象(P):原有ICS治療下,哮喘癥狀未控制良好,需升階梯治療的哮喘患兒;干預(yù)和對(duì)照組措施(I和C):FSC和單獨(dú)FP的劑量、頻次及用藥時(shí)間;結(jié)局指標(biāo)(O):主要結(jié)局指標(biāo)為哮喘惡化和與ICS和FSC相關(guān)的不良事件發(fā)生;次要結(jié)局指標(biāo)為治療前后肺功能、無哮喘癥狀天數(shù)%、未使用沙丁胺醇(FSC和FP治療中因哮喘發(fā)作需加用沙丁胺醇對(duì)癥治療)天數(shù)%,其他不良事件的發(fā)生情況;研究類型(S):RCT。

1.4 檢索策略 ①檢索起止時(shí)間:以數(shù)據(jù)庫建庫至2023年9月28日。②檢索數(shù)據(jù)庫:The Cochrane、MEDLINE(通過PubMed)、Embase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫;補(bǔ)充搜索臨床試驗(yàn)登記平臺(tái):WHO臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChiCTR,https://www.chictr.org.cn/searchproj.html),美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)(https://clinicaltrials.gov/)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)編號(hào)登記平臺(tái)(https://www.isrctn.com/),Google Scholar(https://scholar.google.nl/)。③基于中文檢索詞(兒童、哮喘和沙美特羅/丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松)及對(duì)應(yīng)的英文檢索詞和主題詞,構(gòu)建不同數(shù)據(jù)庫的檢索式,見本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

1.5 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入:①升階梯治療的年齡<18歲的哮喘患兒;②FSC和FP療效比較的RCT。排除:①升階梯治療中其他非目標(biāo)用藥對(duì)比,如:ICS/LTRA(白三烯受體拮抗劑)聯(lián)合用藥;②未能獲得全文;③不能提取到本研究主要結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn);④同一個(gè)作者在不同平臺(tái)上發(fā)表的相似文章。

1.6 文獻(xiàn)去重和篩選 通過EndNote軟件去重,去重后的文獻(xiàn)分別由黃莉萍和盧姝亞背靠背閱讀題目和摘要初篩,初篩保留文獻(xiàn)行閱讀全文篩選,初篩和全文篩選不確定的文獻(xiàn)2人討論協(xié)商解決。研究人群為混合人群(兒童和成人)且可提取兒童數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)保留;對(duì)篩選保留的系統(tǒng)性綜述的參考文獻(xiàn)與全文篩選保留文獻(xiàn)進(jìn)行查重并補(bǔ)充。初篩和全文篩選排除文獻(xiàn)標(biāo)記排除的原因,并使用PRISMA流程圖[6]記錄篩選流程。

1.7 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 黃莉萍和盧姝亞背靠背提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù),如遇分歧則與彭東紅討論協(xié)商解決。(1)基本信息:第一作者,發(fā)表年份,樣本量。(2) FSC(干預(yù)組)和FP(對(duì)照組)暴露的情況:年齡,男女例數(shù),用藥劑量及頻次,用藥時(shí)間; 根據(jù)FSC組中的FP與FP組的不同劑量分為相同F(xiàn)P劑量和雙倍FP劑量亞組,根據(jù)FSC組和FP組的用藥時(shí)間分為>12周和≤12周亞組,根據(jù)FSC組和FP組患兒年齡分為>4歲和≤4歲亞組。(3)結(jié)局的信息:主要結(jié)局指標(biāo):①哮喘惡化(哮喘發(fā)作),包括在藥物治療期間,因哮喘發(fā)作而必須使用全身糖皮質(zhì)激素治療,或需急診就診或住院治療;②與ICS和FSC相關(guān)的不良事件,包括心血管事件(如:心律失常,竇性心動(dòng)過速、QT間期延長(zhǎng)或房性早搏等異常心電圖改變)、鵝口瘡或口腔炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(如:頭痛、乏力)、精神異常(如幻覺)、電解質(zhì)改變(如低鉀血癥)等。次要結(jié)局指標(biāo):①治療前后肺功能[用力呼出50%肺活量時(shí)的瞬間流量(MEF50)、平均晨間呼氣峰流速(晨間PEF)],②無哮喘癥狀天數(shù)%(無哮喘癥狀天數(shù)占總治療天數(shù)百分比),③未使用沙丁胺醇天數(shù)%(無沙丁胺醇使用天數(shù)占總治療天數(shù)百分比),④其他不良事件的發(fā)生情況,包括頭痛、呼吸道感染、胃腸道不適等,且這些不良事件不被認(rèn)為與藥物治療相關(guān)。(4)對(duì)于二分類數(shù)據(jù),提取每組事件數(shù)和總?cè)藬?shù);對(duì)于連續(xù)型數(shù)據(jù),則提取均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)和總?cè)藬?shù)。

1.8 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由復(fù)旦大學(xué)GRADE中心對(duì)黃莉萍和盧姝亞進(jìn)行Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具RoB2[7]培訓(xùn)后分別評(píng)價(jià),復(fù)旦大學(xué)GRADE中心對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行審核。采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)[8]來評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.9 證據(jù)體質(zhì)量評(píng)估 由復(fù)旦大學(xué)GRADE中心根據(jù)GRADE工具[9,10]評(píng)估證據(jù)體質(zhì)量并做出等級(jí)判斷。

研究方案的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)使用基于IBSS，即獨(dú)立基本服務(wù)集（Independent BSS）網(wǎng)絡(luò)，也被稱作ad-hoc網(wǎng)絡(luò)、無線自組網(wǎng)、對(duì)等網(wǎng)等[8-10]，該網(wǎng)絡(luò)的主要特征是有較強(qiáng)的抗毀壞性，無論是需組網(wǎng)還是需解除，均較為方便，并且費(fèi)用相對(duì)低廉。數(shù)據(jù)幀主要構(gòu)成如表1所示。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過R Studio1.4.1717進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類數(shù)據(jù),計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95% CI;對(duì)于連續(xù)型數(shù)據(jù),則計(jì)算均數(shù)差(MD)及其95%CI。優(yōu)先選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,當(dāng)Meta分析涉及文獻(xiàn)≤5篇或存在大權(quán)重(>70%)文獻(xiàn)時(shí)選擇固定效應(yīng)模型。 納入>10篇文獻(xiàn)時(shí)繪制漏斗圖行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出11 442篇文獻(xiàn),圖1顯示,中英文文獻(xiàn)分別為7 512篇和3 930篇;查重去除3 646篇,初篩排除7 712篇,全文復(fù)篩排除73篇,未在補(bǔ)充搜索臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)檢索到合格文獻(xiàn),符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的11篇RCT進(jìn)入分析。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)一般情況 11篇RCT中10篇為單純兒童哮喘[11-20]文獻(xiàn),1篇為兒童和成人哮喘[5]文獻(xiàn)但可以提取兒童哮喘數(shù)據(jù),共計(jì)9 438例哮喘患兒,11篇文獻(xiàn)FSC組和FP組年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;10篇文獻(xiàn)報(bào)告了男女性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;FSC組和FP組相同F(xiàn)P劑量亞組7篇文獻(xiàn)[5,11,12,15,18-20],雙倍FP劑量亞組4篇文獻(xiàn)[13,14,16,17];用藥時(shí)間>12周亞組4篇文獻(xiàn)[5,13,15,20];≤12周7篇文獻(xiàn)[11,12,14,16-19];>4歲亞組10篇文獻(xiàn)[5,11,13-20];≤4歲亞組1篇文獻(xiàn)[12]。表1為文獻(xiàn)基本特征。

表1 納入RCT基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 11篇文獻(xiàn)中,低風(fēng)險(xiǎn)2篇[5,15],可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)5篇[11-13,17,18],高風(fēng)險(xiǎn)4篇[14,16,19,20],高風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)缺失和數(shù)據(jù)測(cè)量2個(gè)維度,有一定風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在隨機(jī)化過程中和結(jié)局選擇性報(bào)告2個(gè)維度,總體而言,納入文獻(xiàn)的整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能存在風(fēng)險(xiǎn)至高風(fēng)險(xiǎn)(見附件2,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 FSC組與FP組哮喘惡化發(fā)生率比較 圖2顯示,9項(xiàng)RCT[5,11-15,18-20]評(píng)估了9 117例哮喘患兒在治療期間因哮喘惡化需使用ICS緩解癥狀,或需急診就診、或住院治療,Meta分析結(jié)果顯示(隨機(jī)效應(yīng)模型),FSC組較FP組不能降低哮喘惡化的發(fā)生率,RR=0.87(95%CI:0.70～1.09),P=0.22;表2顯示,FSC組與FP組雙倍劑量亞組和用藥時(shí)間≤12周亞組哮喘惡化的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但相同F(xiàn)P劑量亞組和用藥時(shí)間>12周亞組哮喘惡化的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;FSC組與FP組患兒年齡≤4歲和>4歲亞組哮喘惡化的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 主要結(jié)局指標(biāo)亞組Meta分析結(jié)果

圖2 FSC與FP治療中哮喘惡化發(fā)生情況

2.4.2 FSC組與FP組相關(guān)的不良事件比較 圖3顯示,5項(xiàng)RCT[11,12,14,16,19]評(píng)估了1 437例哮喘患兒在治療期間與ICS和FSC相關(guān)的不良事件的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示(固定效應(yīng)模型),FSC組與FP組在與ICS和FSC相關(guān)的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR=0.99(95%CI:0.61～1.60),P=0.95;表2顯示,FSC組與FP組雙倍劑量和相同劑量FP亞組、患兒年齡≤4歲和>4歲亞組ICS和FSC相關(guān)的不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 FSC與FP治療組中與ICS和FSC相關(guān)的不良事件發(fā)生情況

2.4.3 治療前后肺功能改善情況 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),2項(xiàng)RCT[13,14]評(píng)估了417例哮喘患兒在治療前后MEF50的改善情況,Meta分析結(jié)果顯示,FSC組較FP組能改善MEF50 ,MD=0.17(95%CI:0.16～0.18),P<0.000 1;3項(xiàng)RCT[11,14,16]評(píng)估了933例哮喘患兒在治療前后平均晨間PEF的改善情況,Meta分析結(jié)果顯示,FSC組較FP組能改善晨間PEF,MD=4.84(95%CI:4.53～5.15),P<0.000 1;FSC組與雙倍FP劑量(I2=53%)亞組或相同F(xiàn)P劑量亞組比較均能改善晨間PEF,與FP相同劑量亞組相比,FSC組較雙倍FP劑量亞組改善PEF情況更明顯。

表3 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果(固定效應(yīng)模型)

2.4.4 治療前和后未使用沙丁胺醇天數(shù)% 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),3項(xiàng)RCT[11,15,16]評(píng)估了6 839例哮喘患兒在治療后與前未使用沙丁胺醇天數(shù)%的差值,Meta分析結(jié)果顯示,FSC組較FP組能減少未使用沙丁胺醇天數(shù)%,MD=1.09(95%CI:1.06～1.12),P<0.05 ,I2=99%;FSC組與FP組相同F(xiàn)P劑量亞組、用藥≤12周亞組和>12周亞組比較,均能減少未使用沙丁胺醇天數(shù)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與雙倍劑量FP亞組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.5 治療前和后無哮喘癥狀天數(shù)% 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),4項(xiàng)RCT中[11,15,16,18]評(píng)估了7 172例哮喘患兒在治療后與前無哮喘癥狀天數(shù)%差值,Meta分析結(jié)果顯示,FSC組較FP組能改善無哮喘癥狀天數(shù)%,MD=1.39(95%CI:1.36～1.41),P<0.05;FSC組與FP組雙倍FP劑量亞組無哮喘癥狀天數(shù)%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,相同劑量FP亞組、用藥>12周亞組增加了無哮喘癥狀天數(shù)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,用藥≤12周亞組減少了無哮喘癥狀天數(shù)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.6 其他不良事件 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),9項(xiàng)RCT[11-16,18-20]評(píng)估了8 187例哮喘患兒在治療期間與ICS和FSC藥物治療不相關(guān)的其他不良事件的發(fā)生情況,Meta分析顯示,FSC組與FP組在其他不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR=0.98(95%CI:0.91～1.05),P=0.55,FSC組較FP組相同劑量、雙倍劑量、用藥>12周、用藥≤12周、年齡≤4歲和年齡>4歲亞組其他不良事件差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 表4顯示,哮喘惡化發(fā)生情況、治療前后MEF50改善情況和不良事件情況為極低證據(jù)質(zhì)量,與ICS和FSC相關(guān)的不良事件和治療前后晨間 PEF為低證據(jù)質(zhì)量,治療前后未使用沙丁胺醇天數(shù)%和治療前后無哮喘癥狀天數(shù)%為中等證據(jù)質(zhì)量。證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)中,偏倚風(fēng)險(xiǎn)維度受4篇高風(fēng)險(xiǎn)[14,16,19,20]和5篇[11-13,17,18]可能存在風(fēng)險(xiǎn)的影響大,不一致性維度受FSC組和FP組用藥療程(6周、12周、26周、48周)不一致影響大。11篇文獻(xiàn)在間接性和不精確性均未降級(jí),證據(jù)合成中均不超過10篇文獻(xiàn)未行發(fā)表偏倚漏斗圖檢驗(yàn),為不適用。

表4 納入RCT證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 討論

本文主要結(jié)論如下,在ICS治療下哮喘癥狀仍未控制的患兒需升階梯治療時(shí),選擇FSC較FP在減少哮喘惡化的發(fā)生、減少與ICS和FSC相關(guān)的不良事件和其他不良事件發(fā)生無明顯差別,但能改善肺功能(MEF50、晨間PEF)和緩解哮喘癥狀,并減少治療期間沙丁胺醇的使用。

本文的局限性主要體現(xiàn)在:①雖然本文納入了11篇RCT,但低風(fēng)險(xiǎn)2篇,可能存在風(fēng)險(xiǎn)5篇,高風(fēng)險(xiǎn)4篇,說明RCT文獻(xiàn)質(zhì)量不高,主要體現(xiàn)在隨機(jī)化過程和選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)方面;②GRADE證據(jù)評(píng)價(jià),在哮喘惡化(主要結(jié)局指標(biāo))證據(jù)合成后為極低質(zhì)量證據(jù),與ICS和FSC相關(guān)的不良事件為低質(zhì)量證據(jù);③本文雖然納入的是哮喘癥狀仍未控制需升階梯治療時(shí)FSC和FP治療的RCT,納入FSC較FP文章研究數(shù)量少,特別是在年齡亞組分析時(shí),僅1篇4歲以下小年齡患兒,對(duì)于年齡亞組分析結(jié)果的探討存在一定的局限性。FSC組和FP組雙倍劑量亞組和用藥>12周亞組文獻(xiàn)數(shù)和例數(shù)明顯少于相同F(xiàn)P劑量亞組和用藥≤12周亞組效應(yīng)量可能存在偏倚。

從研究結(jié)果來看,沙美特羅的添加與單獨(dú)FP治療相比在減少哮喘惡化的風(fēng)險(xiǎn)上并無差異,與成人哮喘患者的研究結(jié)果不同[21],成人研究中,與沙美特羅聯(lián)合使用更能減少哮喘惡化的發(fā)生(RR=-0.025,P<0.001);有研究[22]結(jié)果顯示,ICS/LABA聯(lián)合用藥較加倍ICS更能減少哮喘惡化的發(fā)生(RR=0.88,P=0.02),本文并未表現(xiàn)出顯著的亞組效應(yīng)(P>0.05),可能與納入雙倍FP劑量的例數(shù)較少有關(guān),仍需后續(xù)進(jìn)一步數(shù)據(jù)更新。

與FP組治療相比,FSC組可能更好地改善肺功能,特別是在MEF50和晨間PEF,同時(shí)能更好地改善哮喘癥狀和減少治療期間沙丁胺醇的使用,研究結(jié)果[23]顯示,ICS/LABA的聯(lián)合用藥更能改善晨間PEF(RR=16.45,P<0.000 01);哮喘癥狀更好緩解(RR=11.90,P<0.000 01),且更能減少急性緩解藥物的使用(RR=-0.99,P<0.000 01)。但由于結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限,且數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性相對(duì)較大,是否能同樣適用于哮喘患兒的診療,仍有待進(jìn)一步的研究。

FSC組和FP組藥物在與ICS和FSC相關(guān)的不良事件及其他不良事件無明顯差異,一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[24]結(jié)果顯示,死亡率和不良事件在FSC組和FP組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.80(95%CI:0.36～1.78),P=0.58;RR=1.14(95%CI:0.97～1.33),P=0.12],雖然本文中沒有出現(xiàn)死亡的情況,但不良事件發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明并沒有因沙美特羅的添加,而增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)或ICS和FSC相關(guān)不良事件的發(fā)生,兩組用藥安全性相當(dāng)。但值得一提的是,在所納入的RCT中,有部分研究報(bào)道了嚴(yán)重不良事件的發(fā)生[12,14,16],除1例FSC組哮喘患兒在治療期間因發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重心動(dòng)過速而住院治療[16],其余嚴(yán)重不良反應(yīng)均未說明與藥物相關(guān),可能與服用LABA和對(duì)β受體的耐受相關(guān),考慮為單一事件,沙美特羅的添加是否會(huì)在哮喘患兒使用過程中帶來藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件仍需進(jìn)一步的研究。

在年齡亞組分析中,未發(fā)現(xiàn)在兩組藥物間哮喘惡化、ICS和FSC相關(guān)不良事件及其他不良事件差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有研究[25]結(jié)果顯示,FCS在治療5歲以下哮喘患兒時(shí),能夠減少89%的住院率和81%夜間哮喘發(fā)作(P<0.001),且安全有效,沒有發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件。本文僅只納入了一篇4歲以下小年齡哮喘患兒RCT數(shù)據(jù),且目前2023 GINA指南對(duì)于5歲以下哮喘患兒在哮喘癥狀控制不佳時(shí),更推薦雙倍低劑量ICS或低劑量ICS+白三烯受體拮抗劑聯(lián)合治療[1],而非ICS/LABA聯(lián)合用藥。因此,對(duì)于小年齡哮喘患兒而言,ICS/LABA是否同樣適用,還有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐及研究。