孫 燕,羅榮華,王緒棟,王兆輝,常光妮,高婷婷,孫俊霞,劉亞蒙

(青島大學附屬泰安市中心醫(yī)院血液病診療中心兒童血液科,山東 泰安 271000)

尼曼匹克病(NPD)也被稱為鞘磷脂膽固醇酯沉積癥,是一種罕見的常染色體陰性遺傳、多系統(tǒng)受累的疾病,屬先天性糖脂代謝性疾病。NPD的特點是脂類過量,主要是鞘磷脂或膽固醇累積于患者的重要器官如肺部、骨髓、肝脾甚至顱腦等,引起肺功能不全、血細胞減少、脾大、中樞神經(jīng)損傷等不同的臨床表現(xiàn)。亞洲人發(fā)病率低,在中國少見,國內目前無相關的數(shù)據(jù),國外的數(shù)據(jù)示A/B型合并發(fā)病率在0.5/10萬～1.0/10萬[1],在猶太人、法裔及西班牙裔中多見,30%具有家族史。有文獻報道稱同時伴脾大和泡沫細胞更易被診斷為NPD[2]。

1 臨床資料

1.1病例介紹 1歲零2個月女童,因發(fā)現(xiàn)面色蒼白2周于2022年6月入院。伴咳嗽及納差,無發(fā)熱,間斷嘔吐,伴腹瀉?；純?月齡時曾因發(fā)熱就診于當?shù)蒯t(yī)院,治愈出院?；純合礕2P2,足月順產,出生體重3 000 g,無窒息、缺氧及搶救病史,約6個月會坐,至今不會行走及說話。父母體健,母親孕期正常,有一姐姐,5歲,體健,無與患者類似疾病。無遺傳病史及傳染病史。入院查體:體溫36.2 ℃,脈搏112次/分,呼吸頻率30次/分,血壓90/53 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清,精神尚可,發(fā)育不良,營養(yǎng)不良,消瘦體型,貧血貌,毛發(fā)稀黃,前囟未閉,張力可,咽充血,雙肺呼吸音粗,可聞及濕啰音,心音無異常,腹部膨隆明顯,肝大,約肋下11 cm,劍突下7 cm,質地硬,表面光滑,邊緣鈍,無壓痛,可觸及脾臟,甲乙線11 cm,甲丙線12 cm,丁戊線2 cm(圖1),質韌,肢體無畸形,肌力及肌張力正常,神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

注:肝脾腫大。

1.2輔助檢查 血常規(guī):白細胞7.82×109L-1,中性粒細胞2.52×109L-1,紅細胞3.77×1012L-1,血紅蛋白91 g/L,血小板計數(shù)180×109L-1,4%異型淋巴細胞。血生化:谷丙轉氨酶84.4 U/L,谷草轉氨酶197.3 U/L,谷氨酰轉肽酶161 U/L,總膽紅素10 μmol/L,直接膽紅素8.3 μmol/L,總蛋白65.6 g/L,白蛋白44.2 g/L,總膽汁酸26.9 μmol/L,β2微球蛋白3.59 mg/L,總膽固醇6.44 mmol/L,甘油三酯3.73 mmol/L,高密度脂蛋白1.23 mmol/L,低密度脂蛋白4.53 mmol/L,極低密度脂蛋白1.7 mmol/L。胸部CT:雙肺通氣不良,雙側胸膜增厚,雙肺下葉間質性改變(圖2)。腹部CT:肝大,脾大,胰腺顯示不清,腹腔結構顯示不清。心電圖:正常。肝膽胰脾腎彩色多普勒超聲:肝臟體積增大飽滿,肝右葉最大斜徑9.9 cm,實質回聲勻致。脾后約3.5 cm,長徑約13.4 cm,實質回聲勻致。心臟彩色多普勒超聲:先天性心臟病,房間隔缺損(繼發(fā)孔型)。骨髓細胞學檢查:骨髓增生活躍,見較多異常細胞。細胞呈散在或堆積狀分布,胞體較大,呈圓形,胞漿豐富,含較多空泡,顆粒少見,胞核偏位,核染色質深染聚集狀,考慮為尼曼匹克細胞(圖3)。

注:肺部間質性病變。

注:骨髓可見較多尼曼匹克細胞。

1.3基因監(jiān)測結果 通過家系基因驗證,突變來自于其父母,其同胞姐姐無突變。具體基因檢測結果見表1。

表1 基因監(jiān)測結果

1.4隨訪 該患兒家長放棄治療出院。電話隨訪得知患兒目前脾進行性增大,發(fā)育倒退,目前不能獨坐。

2 討 論

NPD根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)及不同的致病基因可分為 A、B、C 3型,其中A型和B型均由編碼酸性鞘磷脂酶(ASM)的SMPD1基因突變導致,C型則因NPC1或NPC2基因突變導致。ASM由11號染色體(11p15.1-11p15.4)上的SMPD1基因編碼,該基因突變導致ASM活性缺乏或降低,致使鞘磷脂在細胞內異常聚積,從而引起一系列的臨床表現(xiàn)。NPD-A型又稱急性神經(jīng)型或嬰兒型,占NPD的85%左右,起病較早,一般在出生后3～6個月,常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),表現(xiàn)為進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、生長發(fā)育遲緩、智力發(fā)育倒退、肝脾大等,伴反復嘔吐、腹瀉、厭食、體重不增等,最終為惡液質狀態(tài),多在3歲前因感染死亡;NPD-B型又稱內臟型,進展相對緩慢,臨床主要表現(xiàn)為肝脾大、外周血常規(guī)一系或多系的降低,血脂異常及間質性肺病。該患兒發(fā)病早,有肝脾大、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變、貧血、血脂異常、間質性肺病與報道相符,結合基因監(jiān)測,終診斷為NPD-A/B型。有研究表明,鞘脂是與年齡有關的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的重要調節(jié)劑[3],因此NPD患者曾被報道出現(xiàn)帕金森病癥狀[4],且與帕金森病的早期發(fā)病有關[5]?？傮w而言,神經(jīng)系統(tǒng)受累越早,病情進展越快,預后越差[6]。文獻指出幾乎所有肝腫大的NPD患者都存在不同程度的肝纖維化,肝功能障礙和肝纖維化的程度可能是決定NPD-A/B型患者預后的重要并發(fā)癥[7],該患兒存在肝功能異常,家長拒絕行肝臟病理檢查,推測可能也存在不同程度的肝纖維化。有文獻報道,通過基因測序可檢測到約95%以上的 SMPD1基因致病變異[8]。

NPD目前無特效治療,主要為對癥支持治療[9],以提高呼吸功能、改善肝功能、抑制脾大及降低嚴重并發(fā)癥為最終目的。如脾功能亢進時行脾切除術,口服抗氧化劑如維生素C等減少自由基的產生、口服抗膽堿能藥物改善肌張力障礙和肢體不自動抖動等,但尚缺乏大樣本的證據(jù)支持[6]。此外,還可以嘗試移植、酶替代及基因療法等。肝移植、肺葉移植均可以改善臟器受累情況,但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用有限[10-12],且未有明確的臨床適應證,遠期療效亦未可知[13-14]。異基因造血干細胞移植可有效提高NPD患者體內ASM酶的濃度,降低內臟如肝脾、肺部的進展和早期死亡,可使肝脾大完全恢復或部分恢復、能明顯改善肺臟疾病[15-16],但僅能起到延遲中樞損傷發(fā)病的作用,且異基因造血干細胞移植風險大、花費大,無法根治中樞神經(jīng)損害,具體移植適應證及移植時機目前未明,多個文獻建議在未出現(xiàn)中樞損害前進行干細胞移植[15-16],目前主要治療NPD-A/B型,也有少量治療NPD-C型的報道。基因療法、酶替代療法為嘗試的方向。ASM酶替代療法(稱為olipudase alfa)在動物實驗中顯示有效地提高了ASM酶的活性,有望治療NPD-A/B型[16],但在成人及兒童患者中目前正在進行Ⅱ/Ⅲ期、Ⅱ期臨床試驗,但也存在其局限性,如酶為蛋白制劑,可發(fā)生超敏反應;長期應用可產生抗體影響療效;酶制劑價格昂貴;且酶不能通過血腦屏障,不能糾正中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等限制了酶替代治療的發(fā)展。該病為單基因突變,理論上可通過基因編輯修復突變的基因,此為一個根本的治療方法。HUGHES等[17]在動物實驗中經(jīng)基因治療載體使動物過表達和釋放人的ASM,但效果不能持久,約24周后,血中的ASM活性急劇下降,是該項應用面臨的最重要問題之一。

綜上所述,NPD臨床表現(xiàn)隱匿,且復雜多變,容易漏診及誤診。對臨床上血常規(guī)異常、不明原因的肝脾大、肺部有病變的患兒應警惕NPD的可能,積極完善酶學及相關基因監(jiān)測,有助于早期診斷。該病預防很重要,對存在家族史者,加強遺傳咨詢和相關產前檢查,減少該類患兒的出生。