張豐萍,于 樂,彭貴平

(九江市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科,江西 九江 332000)

血液透析(HD)是終末期腎臟病患者最常見的替代治療方式,心血管疾病(CVD)是患者最常見的死亡原因[1]。基于超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素,不能完全預(yù)測和解釋這類人群的CVD高風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此,發(fā)現(xiàn)新型標(biāo)志物及干預(yù)靶點(diǎn)對HD患者CVD診療十分重要。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是新近發(fā)現(xiàn)的一種與LDL代謝有關(guān)的絲氨酸蛋白酶,可通過誘導(dǎo)多種炎癥因子產(chǎn)生促進(jìn)動脈粥樣硬化病變進(jìn)展,且不依賴于血LDL-C水平[4-5]。高PCSK9水平被證明與CVD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),是一種干預(yù)CVD事件的新靶點(diǎn)。有研究表明,PCSK9抑制劑可以顯著降低冠心病患者LDL-C水平及CVD風(fēng)險(xiǎn)[6]。然而,循環(huán)血中PCSK9水平在HD患者中的臨床意義尚不清楚,本研究將前瞻性分析血PCSK9水平與HD患者主要不良心血管事件(MACE)的關(guān)系,旨在為該人群CVD領(lǐng)域的干預(yù)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性納入2019年1 月至2020年6月本院透析中心開始HD的患者,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合終末期腎臟病診斷并需行維持性HD;(2)年齡大于或等于18歲;(3)HD方案每周3次,維持每周總尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.2;(4)生存時(shí)間大于或等于3個(gè)月;(5)未長期服用他汀類藥物。排除合并嚴(yán)重感染、晚期惡性腫瘤等。最終符合入組129例,其中男73例,女56例;平均年齡(58.43±9.25)歲。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集基線時(shí)(透析前1周內(nèi))患者的人口學(xué)特征:年齡、性別、平均動脈壓(MAP)、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、用藥史等。檢測生化指標(biāo):LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(PTH)、CRP、腦鈉肽(BNP)、估算殘余腎功能(eGFR)等。心臟及頸動脈彩色多普勒超聲檢測頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。

1.2.2PCSK9檢測及MACE隨訪終點(diǎn)事件 按說明書方法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技)基線時(shí)所有患者清晨空腹血PCSK9。患者首次發(fā)生MACE或研究結(jié)束為隨訪終點(diǎn),截止時(shí)間為2022年4月,平均隨訪時(shí)間(30.3±9.6)個(gè)月。MACE包括惡性心律失常、心肌梗死、缺血性腦卒中、心力衰竭和心血管死亡等。

2 結(jié) 果

2.1MACE組與非MACE組患者一般資料比較 所有HD患者基線時(shí)血PCSK9水平為(84.76±13.15)ng/mL。129例患者中41例發(fā)生MACE。根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組和非MACE組。MACE組患者年齡、合并糖尿病、基線血PCSK9水平、IMT、hs-CRP、LDL-C、MAP、BNP、TG均高于非MACE組,而隨訪時(shí)間、HDL-C則短或低于非MACE組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、吸煙史、合并高血壓、BMI、LVEF、TC、eGFR、PTH比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 MACE組與非MACE組患者一般資料比較

2.2血PCSK9水平對MACE的預(yù)測 ROC曲線評估PCSK9預(yù)測MACE的價(jià)值,結(jié)果以83.84 ng/mL為cut-off值的曲線下面積(AUC)為 0.879[95%可信區(qū)間(95%CI)0.804～0.953,P<0.001],血PCSK9水平高于或等于83.84 ng/mL時(shí)對預(yù)測MACE具有 83.4%的敏感度和85.7%的特異度(P<0.001);而聯(lián)合高LDL-C水平(≥3.4 mmol/L)的敏感度為89.1%,特異度為92.6%。見圖1。

另ROC曲線分析顯示,BNP、hs-CRP、TG、HDL-C、LDL-C等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測MACE價(jià)值的AUC值分別為0.683(0.452～0.917)、0.609(0.468～0.750)、0.741(0.553～0.929)、0.764(0.723～0.806)、0.876(0.803～0.947)。

2.3MACE的Kaplan-Meier事件曲線 以PCSK9最優(yōu)cut-off值83.84 ng/mL分組,將患者分為高PCSK9水平組(≥83.84 ng/mL)及低PCSK9水平組(<83.84 ng/mL)。Kaplan-Meier事件曲線示,高PCSK9水平組患者的MACE累積事件率高于低PCSK9水平組(Log-Rank=17.95,P<0.001);而高PCSK9水平+高LDL-C水平(≥3.4 mmol/L)患者的MACE累積發(fā)生率最高(Log-Rank=20.06,P<0.001)。見圖2。

2.4MACE的多因素 Cox分析 與PCSK9水平低于83.84 ng/mL相比,單因素未校正的Cox分析顯示,血PCSK9水平高于或等于83.84 ng/mL是HD患者發(fā)生MACE的影響因素[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=2.617,95%可信區(qū)間(95%CI)1.140～3.294,P=0.007];校正年齡、合并糖尿病、MAP、IMT、LVEF、hs-CRP、BNP、TG、LDL-C、HDL-C等多個(gè)分類模型因素后,血PCSK9水平高于或等于83.84 ng/mL是MACE的危險(xiǎn)因素(HR=2.628,95%CI1.114～3.379,P=0.012)。而高PCSK9水平+高LDL-C水平(≥3.4 mmol/L)患者M(jìn)ACE的HR=2.935(95%CI1.714～4.320,P=0.010)。

3 討 論

PCSK9可通過旁分泌的方式作用于泡沫細(xì)胞受體,促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成,強(qiáng)化粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng),激活絲裂原活化蛋白激酶、血管細(xì)胞黏附分子、核因子κB、Toll樣受體4/Nod樣受體蛋白3等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)IL-1β、IL-18、氧化型低密度脂蛋白等炎癥因子釋放,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡。同時(shí)PCSK9可通過增加LDL-C水平及加重血小板聚集等途徑,促使心、腦血管動脈粥樣硬化性病變[7-8]。臨床數(shù)據(jù)表明,循環(huán)血中PCSK9水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),使用PCSK9抑制劑能顯著降低冠心病、家族性高膽固醇血癥、2型糖尿病等多類人群患者的血脂水平及復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[9]。而在慢性腎臟病(CKD)人群中,FOURIER試驗(yàn)[4]亞組分析顯示PCSK9抑制劑依洛尤單抗能夠顯著改善CKD 3～4期患者[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]主要及次要心血管結(jié)局事件,但該臨床隨機(jī)試驗(yàn)對照研究中未涉及CKD 5期及HD患者。

本研究通過在HD人群中首次發(fā)現(xiàn)血PCSK9是HD患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HD前1周內(nèi)血清高PCSK9水平患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)更高,經(jīng)多個(gè)校正模型因素分析后,這種關(guān)系仍然存在(HR=2.628,95%CI1.114～3.379,P=0.012),表明血PCSK9是一種HD患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的新生物學(xué)標(biāo)志物。HWANG等[10]報(bào)道血循環(huán)中較高PCSK9水平與HD患者的CVD死亡有關(guān),最高三分位水平(≥41.5 ng/mL)的PCSK9與2.31倍的MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(95%CI1.17～4.59)。此外,另一項(xiàng)關(guān)于非洲黑人的研究表明,高血PCSK9水平(>23.0 ng/mL)是患者CVD風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。值得注意的是,幾項(xiàng)研究的PCSK9水平及分組與本研究略有差異,這可能與研究人群有關(guān)。

PCSK9可介導(dǎo)肝細(xì)胞表面LDL-C受體的降解,導(dǎo)致血清LDL-C水平升高,影響血脂代謝[12]。透析人群作為CVD極高危人群,有研究提示血脂水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)相互關(guān)系密切[13]。但對于腎功能較差的患者,高LDL-C與CVD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較弱[14],PCSK9及LDL-C水平在HD中的聯(lián)合作用則更并不清楚。因此,本課題通過亞組分析表明,高PCSK9水平(≥83.84 ng/mL)聯(lián)合高LDL水平(≥3.4 mmol/L)組的MACE風(fēng)險(xiǎn)最大(Log-Rank=20.06,P<0.001);多因素Cox結(jié)果顯示,高PCSK9水平(≥83.84 ng/mL)+高LDL-C水平(≥3.4 mmol/L)患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單一高PCSK9水平組。這表明血PCSK9聯(lián)合同源的LDL-C對CVD事件的預(yù)測價(jià)值更優(yōu)。

本研究體現(xiàn)了HD患者的一些特點(diǎn),如PTH、eGFR等數(shù)據(jù)的納入,前瞻性的設(shè)計(jì)也保證了課題的完整性。但仍存在一定的局限性,例如有限的隨訪時(shí)間,未能對MACE具體事件等進(jìn)行單獨(dú)分析,其次并非所有CVD風(fēng)險(xiǎn)因素都在此次研究中體現(xiàn)。此外,單中心、樣本量較少及缺少其他混雜因素的控制同樣是不可忽視的問題。但本研究在HD患者中仍然發(fā)現(xiàn)高血PCSK9水平與更大的CVD風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān),特別是聯(lián)合LDL-C水平增加了預(yù)測價(jià)值,這為未來研究PCSK9抑制劑在HD患者中的應(yīng)用提供了一定的臨床依據(jù)。