段長(zhǎng)飛，吳偉林，張素霞，王少林，吳聰明，沈建忠，王戰(zhàn)輝

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

藥理學(xué)是醫(yī)學(xué)重要的專業(yè)基礎(chǔ)課程，是研究藥物與機(jī)體之間相互作用規(guī)律的學(xué)科，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的基礎(chǔ)學(xué)科。在藥理學(xué)教學(xué)中，讓學(xué)生更好的理解和掌握藥物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及藥理作用是非常重要的。傳統(tǒng)的教學(xué)方法是在課堂上進(jìn)行板書設(shè)計(jì)，通過PPT展示藥物分子結(jié)構(gòu)幫助學(xué)生學(xué)習(xí)和理解。但是對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物分子，在課堂時(shí)間有限的情況下難以保障學(xué)生快速理解，并且由于板書色彩單調(diào)，只能粗略展示藥物分子的二維結(jié)構(gòu)，學(xué)生很難正確理解藥效基團(tuán)的結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象，從而影響學(xué)習(xí)效果[1]。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，各種繪制藥物分子結(jié)構(gòu)的軟件也相繼產(chǎn)生。ChemOffice是應(yīng)用最廣泛的專業(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子圖形繪制軟件，將其與PowerPoint聯(lián)合應(yīng)用于藥理學(xué)理論課程教學(xué)中，不僅可以繪制分子的二維和三維結(jié)構(gòu)圖，得到藥物的各項(xiàng)理化參數(shù)，而且還可以預(yù)測(cè)紫外、紅外圖譜等，一系列強(qiáng)大的功能方便了教師教學(xué)，也讓學(xué)生能夠更加直觀地掌握藥理學(xué)相關(guān)的課程內(nèi)容[2]。更為重要的是熟練繪制出藥物分子的結(jié)構(gòu)對(duì)于藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)等專業(yè)的學(xué)生是一項(xiàng)必備技能，ChemOffice已經(jīng)是國(guó)外大學(xué)相關(guān)專業(yè)的學(xué)生熟知并熟練掌握的應(yīng)用軟件。相比之下，在國(guó)內(nèi)各版本科藥理學(xué)教材及教學(xué)工作中并未注意到ChemOffice的應(yīng)用價(jià)值，也并未將其列入重點(diǎn)教學(xué)內(nèi)容，所以導(dǎo)致大部分學(xué)生幾乎不具備利用ChemOffice輔助學(xué)習(xí)藥理學(xué)的能力，從而極大地影響了對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的認(rèn)知和理解[3]。因此將ChemOffice軟件引入到藥理學(xué)課程教學(xué)中進(jìn)行實(shí)踐和應(yīng)用，讓學(xué)生熟悉ChemOffice的功能并熟練掌握作圖技巧，將其運(yùn)用到藥物分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的理解上，對(duì)于提高課程教學(xué)質(zhì)量和提高學(xué)生的專業(yè)水平具有重要意義。下面結(jié)合實(shí)例就ChemOffice在藥理學(xué)理論教學(xué)中的應(yīng)用實(shí)踐加以簡(jiǎn)單介紹。

1 ChemOffice簡(jiǎn)介

ChemOffice是由Cambridge Soft研發(fā)的一款綜合性應(yīng)用軟件包，目前已被PerkinElmer收購(gòu)，是世界上公認(rèn)的最優(yōu)秀的化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖軟件。ChemOffice主要由三部分組成：ChemDraw(基本化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖)、Chem3D(分子模擬及仿真)和ChemFinder(化學(xué)信息搜索與整合)[4]。ChemDraw是一款可以繪制、編輯高質(zhì)量化合物二維結(jié)構(gòu)圖的繪圖軟件，制作的圖像文件能方便地插入Word、PPT等常用文檔中。Chem3D則是一個(gè)用于設(shè)計(jì)化學(xué)模型的應(yīng)用軟件，它可以將二維的分子結(jié)構(gòu)圖形快速地轉(zhuǎn)化成三維的空間結(jié)構(gòu)，在分子和原子水平上模擬分子的立體構(gòu)象。此外，Chem3D還提供了一些輔助的計(jì)算工具，如計(jì)算分子的最低能量構(gòu)象、各種理化參數(shù)、靜電勢(shì)能面等。

2 ChemOffice在藥理學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用實(shí)踐

2.1 ChemDraw的應(yīng)用

2.1.1 ChemDraw頁(yè)面簡(jiǎn)介

ChemDraw目前是化學(xué)界出版物領(lǐng)域繪制結(jié)構(gòu)圖的標(biāo)準(zhǔn)軟件。ChemDraw繪制頁(yè)面共分為6部分，即：菜單欄、工具欄、主工具圖標(biāo)板、滾動(dòng)欄、狀態(tài)/信息欄和編輯區(qū)(圖1)。所有繪制的結(jié)果均顯示在編輯區(qū)中，繪圖工具以圖表的形式顯示在主工具圖標(biāo)板左側(cè)，分別是：選擇工具、各種化學(xué)鍵繪制工具以及各種分子結(jié)構(gòu)模板，繪制化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)直接鼠標(biāo)單擊調(diào)取即可。

圖1 ChemDraw組件主窗口簡(jiǎn)介

2.1.2 ChemDraw繪制藥物分子二維結(jié)構(gòu)式

藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥理學(xué)課程的重點(diǎn)講授內(nèi)容，輔助學(xué)生熟悉其結(jié)構(gòu)對(duì)于理解藥物性質(zhì)具有很大幫助。下面以抗生素類藥物青霉素G為例，簡(jiǎn)要介紹用ChemDraw繪制其二維結(jié)構(gòu)式，引導(dǎo)學(xué)生參與繪制過程，幫助其加深印象。由于ChemDraw有大量?jī)?nèi)置分子結(jié)構(gòu)圖形，因此部分化合物直接輸入名稱即可獲得對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)，步驟如下：選擇Structure菜單下的Convert name to structure，在彈出窗口中輸入青霉素G的英文名Benzylpenicillin，單擊OK即可在繪圖區(qū)域出現(xiàn)青霉素G的結(jié)構(gòu)(圖2)。然而，有些化合物在軟件的化合物庫(kù)中并沒有收錄，對(duì)于這樣的化合物，可利用主工具圖標(biāo)板中的苯環(huán)、單鍵、雙鍵等逐步繪制其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)。

圖2 ChemDraw繪制青霉素G二維結(jié)構(gòu)式

藥物分子完成繪制后，可以通過ChemDraw軟件得到分子的各項(xiàng)理化參數(shù)。首先選中分子，點(diǎn)擊鼠標(biāo)右鍵，選擇Analysis選項(xiàng)，展開后可以選擇是否顯示分子名稱、化學(xué)式、分子質(zhì)量、元素分析等信息。另外，選中分子后，點(diǎn)擊菜單欄的View選項(xiàng)，下滑選中“Show Chemical Properties Window”，可以得到反應(yīng)藥物分子化學(xué)特性的各項(xiàng)參數(shù)，包括沸點(diǎn)(Boiling Point)、熔點(diǎn)(Melting Point)、臨界溫度(Critical Temp)、吉布斯能量(Gibbs Energy)、疏水常數(shù)(Log P)、平衡常數(shù)(pKa)等(圖3)。這些分子參數(shù)能夠幫助學(xué)生更全面地理解藥物分子的各項(xiàng)性質(zhì)。

圖3 ChemDraw軟件獲得青霉素G分子的各項(xiàng)化學(xué)參數(shù)

2.1.3 推測(cè)藥物分子1H NMR和13C NMR譜圖

如果要充分了解藥物性質(zhì)，只認(rèn)識(shí)藥物分子的結(jié)構(gòu)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。核磁共振譜圖最能反映藥物的基團(tuán)信息，在科學(xué)研究中發(fā)揮極大的作用。目前可以借助軟件來(lái)預(yù)測(cè)化合物結(jié)構(gòu)的碳?xì)渥V數(shù)據(jù)，有研究對(duì)比了ChemDraw預(yù)測(cè)的NMR結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道NMR實(shí)測(cè)值之間的吻合度，發(fā)現(xiàn)利用軟件來(lái)預(yù)測(cè)碳、氫譜數(shù)據(jù)主要受取代基的誘導(dǎo)疊加效應(yīng)影響，而實(shí)際測(cè)試時(shí)核磁共振結(jié)果還受屏蔽效應(yīng)和空間構(gòu)型等因素影響，所以軟件預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際測(cè)定值之間存在一定差異，但依然能夠依據(jù)取代基的位移規(guī)律大致判定各信號(hào)所在的區(qū)域，為核磁共振譜圖的解析提供相應(yīng)的思路[5]。以青霉素G為模式分子，利用ChemDraw組件解析其結(jié)構(gòu)操作步驟如下：選中已繪制的青霉素G分子，單擊Structure下拉菜單中的Predict1H-NMR-shifts，在編輯區(qū)中即顯示該分子的氫譜譜圖，同樣單擊Predict13C-NMR-shifts即出現(xiàn)碳譜譜圖，圖4中分別給出了青霉素G的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)，依據(jù)此數(shù)據(jù)可對(duì)該藥物的特征基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的分析，從而能夠幫助學(xué)生更深入地理解藥物分子的結(jié)構(gòu)特性。

圖4 ChemDraw預(yù)測(cè)青霉素G 1H NMR(a)和13C NMR(b)

2.2 Chem3D組件的應(yīng)用

2.2.1 Chem3D頁(yè)面簡(jiǎn)介

Chem3D組件是ChemOffice的另一個(gè)主要模塊。3D可視化技術(shù)除能顯示藥物的空間結(jié)構(gòu)外，還能計(jì)算藥物分子最低能量構(gòu)象，有助于加深學(xué)生對(duì)該藥物空間構(gòu)象的理解。Chem3D組件主要包括菜單欄、工具欄、模型窗、隱藏窗口、信息窗、狀態(tài)欄等6部分(圖5)，所有繪制結(jié)果均顯示在模型窗中。

圖5 Chem3D組件主窗口簡(jiǎn)介

2.2.2 Chem3D創(chuàng)建藥物分子的三維立體模型

藥物分子中各基團(tuán)的三維空間排布和分子的立體結(jié)構(gòu)對(duì)其物理、化學(xué)性質(zhì)有極大影響。傳統(tǒng)教學(xué)中只展示分子的二維結(jié)構(gòu)，學(xué)生很難理解分子中各基團(tuán)在空間的排布情況。因此，在教學(xué)中引入Chem3D，可方便、直觀地創(chuàng)建藥物分子的三維模型并能以不同的展示方式顯示。繪制方法主要介紹兩種：(1)直接繪制3D立體模型：如果對(duì)化合物結(jié)構(gòu)比較熟悉，可直接繪制3D模型；該方法適合繪制簡(jiǎn)單的分子，對(duì)于大型、復(fù)雜分子的繪制往往并不推薦。(2)ChemDraw面板繪制：選中Chem3D窗口調(diào)取ChemDraw窗口，在ChemDraw中逐步繪制二維結(jié)構(gòu)，三維模型將同步顯示在Chem3D模型窗中。此法繪制過程比較清晰并且繪制者可以同時(shí)觀察平面和立體構(gòu)型。以下采取選第二種方法繪制青霉素G分子三維模型，其操作如下：Chem3D窗口中view下拉菜單選中ChemDraw Panel，調(diào)出ChemDraw窗口，在窗口中單擊鼠標(biāo)，即可出現(xiàn)ChemDraw工具條，然后依次選中苯環(huán)、單鍵、雙鍵等來(lái)繪制，主體框架繪制完畢后最后添加O、N、和S原子。青霉素G三維構(gòu)象以棍棒模型和球棍模型分別顯示(圖6)，Chem3D具有空間旋轉(zhuǎn)功能，通過旋轉(zhuǎn)藥物分子，能夠使學(xué)生對(duì)其結(jié)構(gòu)有更清晰全面的認(rèn)識(shí)。

圖6 青霉素G分子的棍棒模型(a)和球棍模型(b)

2.2.3 Chem3D進(jìn)行藥物最低能量構(gòu)象計(jì)算

化合物分子有多種空間構(gòu)象，但一般處在最低能量狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定。在教學(xué)過程中，要想讓學(xué)生充分理解藥物的最低能量構(gòu)象，僅僅依靠學(xué)生的空間想象力是完全難以實(shí)現(xiàn)的，而Chem3D軟件可以幫助實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。目前主要利用分子力學(xué)方法計(jì)算分子的構(gòu)象和能量，Chem3D組件中的MM2是分子力學(xué)計(jì)算的一種常用計(jì)算程序。以青霉素G為模型分子，用Chem3D的MM2模塊對(duì)其進(jìn)行能量最小化計(jì)算。操作如下：?jiǎn)螕鬋alculations菜單下的MM2，選中Minimize Energy，下拉菜單中參數(shù)均用默認(rèn)值，單擊Run，運(yùn)算結(jié)束后即得到青霉素G分子的最低能量構(gòu)象(圖7)，在進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)該構(gòu)象可應(yīng)用于分子對(duì)接模型中。

圖7 Chem3D能量最小化后的青霉素G分子構(gòu)象

2.3 ChemFinder組件簡(jiǎn)介

ChemFinder數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)是一個(gè)智能化的化合物快速搜索引擎，能夠全面系統(tǒng)檢索現(xiàn)存化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的化合物結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)特征、物理性質(zhì)等特征文本，具有非常強(qiáng)的模糊識(shí)別及糾錯(cuò)能力，學(xué)生可以組建自己的藥物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，便于以后進(jìn)行快速查詢并獲取感興趣的藥物分子。

2.4 將繪圖結(jié)果導(dǎo)入文檔的方法

在進(jìn)行數(shù)據(jù)匯報(bào)或者撰寫畢業(yè)論文過程中，通常需要將繪圖結(jié)果導(dǎo)入各種文檔中。導(dǎo)入方法主要有兩種：(1)保存為圖片：?jiǎn)螕鬎ile下的Save as，在保存類型中選擇jpg格式，系統(tǒng)會(huì)根據(jù)所畫分子的大小截取合適的畫面，使用時(shí)直接插入圖片即可。但用此方法保存圖片后，后期不可對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修改。(2)直接復(fù)制粘貼：選中整個(gè)分子，單擊鼠標(biāo)右鍵選擇Copy，打開文檔直接粘貼。推薦使用此種可編輯導(dǎo)出方式，后期需要對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整時(shí)可直接雙擊藥物分子，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)鏈接到ChemDraw或Chem3D界面，不需要再重新繪制分子，節(jié)省時(shí)間、提高效率。

3 結(jié) 語(yǔ)

ChemOffice是一款功能非常強(qiáng)大的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)繪制軟件，在藥理學(xué)教學(xué)中引入ChemOffice軟件，打破了傳統(tǒng)灌輸式教學(xué)方式，通過引導(dǎo)學(xué)生親自繪制藥物結(jié)構(gòu)式，幫助學(xué)生對(duì)結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)更加深刻，也為以后撰寫畢業(yè)論文等繪制出清晰、完整、規(guī)范的化學(xué)結(jié)構(gòu)式奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。教師利用ChemOffice可豐富多媒體教學(xué)課件，通過詳細(xì)講解藥物結(jié)構(gòu)繪制和構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程，使課本上抽象的結(jié)構(gòu)變得具體、形象、容易理解；同時(shí)，能夠充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的好奇心，啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造性思維，提高學(xué)生的空間想象能力和研究性學(xué)習(xí)能力，極大提高藥理學(xué)的教學(xué)質(zhì)量。利用軟件預(yù)測(cè)藥物分子的碳?xì)渥V圖，使學(xué)生了解更深層次的藥物信息，為今后藥物分析、藥物化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的繼續(xù)深造開辟道路。此外，引導(dǎo)學(xué)生較早的接觸專業(yè)科研工具，可以培養(yǎng)其對(duì)科學(xué)研究的熱情與自信，為培養(yǎng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高素質(zhì)人才奠定良好基礎(chǔ)。