蔡云峰

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）臨床表現(xiàn)以外周血中血小板減少，皮膚黏膜或內(nèi)臟出血為主，其發(fā)病率占出血性疾病的30%左右[1,2]。ITP 患者的機(jī)體免疫功能降低，可推動(dòng)疾病的發(fā)展，并影響預(yù)后[3]。目前，臨床常見治療手段治療效果均較差，患者極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4,5]。有研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞功能紊亂是導(dǎo)致ITP 慢性轉(zhuǎn)歸的重要機(jī)制，但并未有研究明確指出骨髓涂片中淋巴細(xì)胞指標(biāo)與ITP 有相關(guān)性[6]。除此之外，Nomogram 模型能夠通過整合不同預(yù)后相關(guān)變量，生成臨床事件的單個(gè)數(shù)值概率，可協(xié)助臨床決策以推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療[7]。本次研究旨在基于骨髓淋巴細(xì)胞比例構(gòu)建預(yù)測(cè)ITP患者預(yù)后的Nomogram 模型，以期提高臨床治愈率，并改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1 月至2023年1 月收治于浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)衢州醫(yī)院的200 例ITP患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②符合至少兩次以上化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)（blood platelet，PLT）減少（PLT＜100×109/L）；③血細(xì)胞形態(tài)正常；④脾臟大小正常；⑤患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)合并感染；②有心腦血管疾病史；③有免疫缺陷；④貧血；⑤有先天性易栓癥家族史。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者給予潑尼松治療，開始劑量1 mg·kg-1·d-1，頓服，病情嚴(yán)重者靜脈給予等效劑量的地塞米松、甲潑尼龍等對(duì)癥治療，PLT 恢復(fù)正常水平后改為同等劑量的潑尼松，1 周后復(fù)查PLT，若水平正常，則在激素起始劑量基礎(chǔ)上減量1/3，維持2～3 周，之后在現(xiàn)劑量基礎(chǔ)上減量1/4 并維持2～3 周，之后減量1/5 維持2～3 周，然后再減量1/6 維持2～3 周，最后每3～4 周減量1/8 至停藥，激素治療約6 個(gè)月。所有患者均經(jīng)門診復(fù)診隨訪，每周隨訪1～2 次，隨訪半年。

1.3 預(yù)后評(píng)估 治愈：PLT＞100×109/L，維持3 個(gè)月以上；顯效：PLT 升高至50×109/L，或在原水平基礎(chǔ)上上升30×109/L，基本無(wú)出血癥狀，維持2 個(gè)月以上；好轉(zhuǎn)：PLT 升高，出血癥狀改善，持續(xù)2 周以上；無(wú)效：PLT以及出血癥狀無(wú)改善，甚至惡化。本次研究將治愈、顯效和好轉(zhuǎn)患者設(shè)為預(yù)后較好，納入對(duì)照組；將無(wú)效患者設(shè)為預(yù)后差，納入觀察組，記錄兩組患者的基線資料，分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并據(jù)此建立Nomogram模型；采用校準(zhǔn)曲線以及內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型臨床效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Medcal軟件進(jìn)行ROC分析獲取最佳截?cái)嘀担徊捎胠ogistic回歸模型模型分析影響患者預(yù)后的因素。采用R軟件進(jìn)行Nomogram 模型構(gòu)建、內(nèi)部驗(yàn)證。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 200 例ITP 患者中預(yù)后較好有118 例，納入對(duì)照組；預(yù)后差有82 例，納入觀察組。觀察組和對(duì)照組臨床資料比較見表1。

表1 兩組臨床資料比較

由表1可見，與對(duì)照組比較，觀察組抗核抗體陽(yáng)性率更高、年齡更大、出血評(píng)分＞2 分者較多，病程較長(zhǎng)，PLT 較高，骨髓淋巴細(xì)胞比例較低（χ2=77.74，t分別=5.49、40.69、2.44、3.69、-6.48，P均＜0.05）。兩組性別、高血壓、糖尿病、感染、血小板相關(guān)抗體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、巨核細(xì)胞數(shù)的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.04、-0.69、-0.76，χ2分別=0.01、0.34、0.21、0.01，P均＞0.05）。

2.2 影響ITP 患者預(yù)后的相關(guān)變量ROC 曲線分析見表2和封二圖1

圖1 影響ITP患者預(yù)后的相關(guān)變量ROC曲線圖

表2 影響ITP患者預(yù)后的相關(guān)變量ROC曲線分析結(jié)果

由表2 和封二圖1 可見，年齡、病程、PLT、骨髓淋巴細(xì)胞比例的AUC 分別為0.73、0.59、0.64、0.71，最佳截?cái)嘀禐?9 歲、25 個(gè)月、29.04×109/L、17.50%。

2.3 影響ITP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素logistic回歸分析見表3

表3 影響ITP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

由表3可見，年齡（＞39 歲）、抗核抗體（陽(yáng)性）、病程（＞25 個(gè)月）、PLT（＞29.00×109/L）、出血評(píng)分（＞2 分）、骨髓淋巴細(xì)胞比例（≤17.50%）是影響ITP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（OR分別=1.98、2.11、1.69、1.77、1.89、2.38，P均＜0.05）。

2.4 構(gòu)建預(yù)測(cè)ITP 患者預(yù)后的Nomogram 模型 將年齡、抗核抗體、病程、PLT、出血評(píng)分、骨髓淋巴細(xì)胞比例為構(gòu)建Nomogram 模型的預(yù)測(cè)因子，見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)ITP患者預(yù)后的Nomogram模型

2.5 Nomogram模型的校正曲線見圖2

圖2 Nomogram模型校準(zhǔn)曲線

由圖2可見，Nomogram 模型預(yù)測(cè)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)C-index 為0.74（95%CI0.65～0.83），觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值之間保持較好一致性。

2.6 Nomgram模型決策曲線分析見封二圖2

圖2 影響ITP患者預(yù)后的Nomogram 模型決策曲線分析圖

由封二圖2可見，Nomogram 模型的風(fēng)險(xiǎn)閾值＞0.12，Nomogram 模型提供的臨床凈收益均高于年齡、病程、PLT、出血評(píng)分、骨髓淋巴細(xì)胞比例、抗核抗體。

3 討論

ITP 是一種由于機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂引起的罕見性疾病，是以自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞增加為主要特點(diǎn)，而臨床上以皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)[9，10]。該病患者具有出血高的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且長(zhǎng)期用藥治療會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生一定的耐藥性，導(dǎo)致疾病遷延且難以治愈[11]。研究調(diào)查顯示，ITP 的發(fā)病率隨著年齡的升高有增高的趨勢(shì)[12，13]，尤其是老年患者，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血，且隨著人口老齡化和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年ITP的治療將更加棘手。因此，盡早判斷可能影響疾病預(yù)后的因素，對(duì)提升治愈率，改善患者生存質(zhì)量十分重要[14]。此外，Nomogram 模型常作為臨床工具用于腫瘤的生存預(yù)測(cè)，截至目前還沒有針對(duì)ITP患者預(yù)后構(gòu)建過Nomogram 模型。因此，本次研究以骨髓淋巴細(xì)胞比例的角度分析其對(duì)預(yù)后的影響，并建立一個(gè)可以預(yù)測(cè)ITP患者預(yù)后的模型。

本次研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組年齡較大、抗核抗體陽(yáng)性者、出血評(píng)分＞2 分者較多，病程較長(zhǎng)，PLT 較高，骨髓淋巴細(xì)胞比例較低，提示以上指標(biāo)可能與ITP有一定的相關(guān)性。有研究也發(fā)現(xiàn)PLT參數(shù)與ITP的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[15]，認(rèn)為血液中抗PLT 自身抗體和PLT 膜糖蛋白結(jié)合，破壞PLT并導(dǎo)致其水平下降是ITP患者的發(fā)病原因，因此在患者診療的過程中需要密切關(guān)注PLT參數(shù)變化。

本次研究logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（＞39 歲）、抗核抗體（陽(yáng)性）、病程（＞25 個(gè)月）、PLT（＞29.04×109/L）、出血評(píng)分（＞2 分）、骨髓淋巴細(xì)胞比例（≤17.50%）是影響ITP 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到ITP 與其他自身免疫疾病，尤其是紅斑狼瘡之間有著一定的聯(lián)系，所以認(rèn)為自身抗體的產(chǎn)生可能就是由于機(jī)體出現(xiàn)了疾病[16]?？购丝贵w檢測(cè)被認(rèn)為是自身免疫性疾病的最佳實(shí)驗(yàn)室篩查。臨床還發(fā)現(xiàn)ITP患者出血評(píng)分低的患者預(yù)后較好，及時(shí)對(duì)ITP患者進(jìn)行出血評(píng)分評(píng)估，對(duì)預(yù)后較好[17]。與本次研究具有一定一致性。在ITP 患者長(zhǎng)期的疾病發(fā)展中，不僅會(huì)使免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，PLT 也會(huì)加重?fù)p傷，因此對(duì)新發(fā)IPT 患者盡早干預(yù)，避免其發(fā)展為進(jìn)展性疾病，有極其重要的作用[18，19]。本次研究創(chuàng)新性地提出骨髓淋巴細(xì)胞比例在ITP 患者預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值，為此進(jìn)一步構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型，內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，Nomogram 模型預(yù)測(cè)ITP 患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)C-index 為0.74（95%CI0.65～0.83）。觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值之間保持較好一致性，Nomogram 模型的風(fēng)險(xiǎn)閾值＞0.12，Nomogram 模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram 模型臨床凈收益均高于年齡、抗核抗體、病程、PLT、出血評(píng)分、骨髓淋巴細(xì)胞比例。這說(shuō)明構(gòu)建的模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床中骨髓細(xì)胞學(xué)在ITP的鑒別診斷中有一定作用，本次研究也拓展了其在ITP 中的應(yīng)用價(jià)值。但骨髓中相關(guān)免疫標(biāo)志物的研究可能還需進(jìn)一步分析，揭示淋巴細(xì)胞比例變化的深層意義，有利于疾病預(yù)后標(biāo)記；且本次研究納入的樣本均來(lái)自醫(yī)院病例可能存在一定地域局限性，因而該Nomogram預(yù)測(cè)模型推廣可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，骨髓淋巴細(xì)胞比例可以預(yù)測(cè)ITP 患者預(yù)后，年齡（＞39 歲）、抗核抗體（陽(yáng)性）、病程（＞25 個(gè)月）、PLT（＞29.04×109/L）、出血評(píng)分（＞2 分）、骨髓淋巴細(xì)胞比例（≤17.5%）是影響ITP 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且基于變量構(gòu)建的Nomogram 模型對(duì)ITP患者預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)。