樊銘薇 程哲 墮夢(mèng)潔 劉青 趙文靜

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT),也稱為Rendu-Osler-Weber綜合征,是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳血管疾病,其合并肺動(dòng)脈高壓的病例更為少見(jiàn),所以對(duì)于該病的治療方案和預(yù)后仍需大量研究進(jìn)行探索,為該病提供更多的理論依據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床工作,特報(bào)道此病例為其提供臨床診療方案。

病例資料

患者,女,31歲,2022年3月5日因“勞力性胸悶、喘憋感2年,加重15天”就診于我院,2年前出現(xiàn)勞力性胸悶、喘憋感,表現(xiàn)為勞累后加重,休息后緩解,并伴雙下肢及顏面部間斷性水腫,晨輕暮重,無(wú)頭暈、頭痛、咳嗽、咳痰、咯血不適,曾就診于三門(mén)峽市中心醫(yī)院,診斷“肺動(dòng)脈高壓”,予“西地那非”靶向治療,未規(guī)律服藥,癥狀反復(fù)。15天前上述癥狀加重,伴不規(guī)則發(fā)熱,最高可達(dá)38.5 ℃,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,pro-BNP:7291.47 pg/mL,超聲心動(dòng)圖示:重度肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈內(nèi)徑增寬、右房、右室增大、三尖瓣大量返流、肺動(dòng)脈瓣少量返流,予“西地那非、安利生坦”降肺動(dòng)脈壓,療效不佳。發(fā)病以來(lái),食欲欠佳。追問(wèn)病史得知患者自13歲起有反復(fù)鼻出血史,其父親及1兄也有鼻出血病史。入院查體:輕度貧血貌,舌體表面可見(jiàn)散在出血點(diǎn),其父親舌體也可見(jiàn)出血點(diǎn)(圖1),呼吸急促,肋間隙正常,語(yǔ)顫正常,未聞及干濕啰音,腹部膨隆,雙下肢及顏面部可見(jiàn)中度水腫。

圖1 患者父親舌體可見(jiàn)出血點(diǎn)

入院完善檢查,血常規(guī)提示輕度貧血;尿常規(guī):隱血3+,蛋白2+;糞便常規(guī):隱血陽(yáng)性;心肌酶:LDH 280 U/L、cTnT 0.024 ng/mL、TnI 0.023 μg/L、pro-BNP 4969pg/mL;D-二聚體1.24 mg/L;ESR 24 mm/h、CRP 9.86 mg/L、PCT 0.242 ng/mL;腎功能:尿素氮19.2 mmol/L、肌酐256μmol/L、尿酸560μmol/L、胱抑素C 2.3 mg/L;肝功能:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶111 U/L、堿性磷酸酶147 U/L、5′核苷酸酶12.7 U/L、前白蛋白115 mg/L、總膽紅素40.6 μmol/L、直接膽紅素23.6 μmol/L、間接膽紅素17 μmol/L;血脂:HDL 0.7 mmol/L;風(fēng)濕免疫:抗J0-1抗體弱陽(yáng)性;尿總蛋白濃度0.58 g/L、尿白蛋白濃度273.6 mg/L;甲功(-)、糖化血紅蛋白(-);ECG:1.竇性心律不齊;2.完全性右束支傳導(dǎo)阻滯;3.ST-T段異常改變(ST段Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3-V6段壓低;T波Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1-V6導(dǎo)聯(lián)倒置)。腹部彩超示:肝內(nèi)異常血流(考慮廣泛性動(dòng)靜脈瘺)、脾大、脾靜脈增寬。心臟彩超示:左房徑34 mm、左室徑43 mm、右室徑50 mm、肺動(dòng)脈環(huán)徑32 mm、EF 63%、肺動(dòng)脈收縮壓64 mmHg,超聲診斷:重度肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈CTA(見(jiàn)圖2～5)可見(jiàn)肺動(dòng)脈主干增粗、右房及右室增大、右中肺及縱隔見(jiàn)迂曲血管匯入奇靜脈、三支肝靜脈增粗、下腔靜脈增粗,繼而完善右心聲學(xué)造影提示肺動(dòng)靜脈瘺。6 min步行實(shí)驗(yàn):299m。并于2022年3月21日行右心導(dǎo)管檢查,肺動(dòng)脈壓力70/28 mmHg (40 mmHg),取動(dòng)脈血測(cè)血?dú)夥治?肺動(dòng)脈血氧飽和度69.1%,心排量6.9 L/min,術(shù)中予萬(wàn)他維20ug霧化吸入后,再測(cè)相關(guān)部位壓力:右心房壓27/9 mmHg(15 mmHg)、右心室壓力71/4 mmHg(26 mmHg),肺動(dòng)脈壓力70/28 mmHg (40 mmHg),并取動(dòng)脈血測(cè)血?dú)夥治?上腔靜脈氧飽和度49.8%,右心房氧飽和70%,右心室氧飽和71.9%,心排量11.9 L/min,結(jié)合患者既往反復(fù)鼻出血病史、舌部毛細(xì)血管擴(kuò)張、肺動(dòng)靜脈瘺,臨床診斷為:遺傳性岀血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥;右心漂浮導(dǎo)管確診肺動(dòng)脈高壓,予吸氧、呋塞米、螺內(nèi)酯利尿、西地那非0.25片tid、安立生坦10 mg qd降低肺動(dòng)脈高壓、糾正心衰、治療貧血、升血小板、升白細(xì)胞等藥物應(yīng)用后,治療后患者呼吸困難癥狀較前明顯減輕,2022年3月22日出院,出院后囑患者規(guī)律應(yīng)用利尿劑、鐵劑、肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療,規(guī)律鄭大一附院呼吸內(nèi)科隨診。

圖2～5 (2022年3月6日)肺動(dòng)脈CTA示肺動(dòng)脈主干增粗,較寬處徑約41 mm,右房、右室增大

討 論

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥[1],發(fā)病率約1/5000,特征是皮膚、粘膜和或內(nèi)臟器官出現(xiàn)多發(fā)性動(dòng)靜脈畸形。臨床診斷基于四項(xiàng)庫(kù)拉索標(biāo)準(zhǔn):(1)反復(fù)自發(fā)鼻出血。(2)毛細(xì)血管擴(kuò)張位于多個(gè)特征性部位:嘴唇、口腔、手指、鼻腔。(3)胃腸道的毛細(xì)血管擴(kuò)張,肺、肝、腦或脊髓的動(dòng)靜脈畸形。(4)一級(jí)親屬根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)被診斷為HHT,確診標(biāo)準(zhǔn):符合3條及3條以上;疑診標(biāo)準(zhǔn):符合2條;排除標(biāo)準(zhǔn):0或1條標(biāo)準(zhǔn),本例患者既往反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性鼻岀血,舌體表面毛細(xì)血管擴(kuò)張,肺及肝臟存在動(dòng)靜脈瘺,符合確診標(biāo)準(zhǔn),明確診斷為HHT。反復(fù)自發(fā)性鼻出血是HHT的最常見(jiàn)癥狀,常會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血,約50%的患者在20歲之前出現(xiàn)鼻出血,肺動(dòng)靜脈畸形在HHT患者中發(fā)病率約 15%～50%,是威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥,本文報(bào)道病例存在貧血、鼻出血及肺動(dòng)靜脈瘺。

有研究[2]表示HHT的發(fā)病與基因突變相關(guān),目前所有已知的導(dǎo)致HHT的基因缺陷都是在TGF-β信號(hào)通路中發(fā)現(xiàn)的,發(fā)現(xiàn)的突變基因有激活素A受體Ⅰ型(ACVRL1或ALK1)、內(nèi)皮膠(ENG)、生長(zhǎng)分化因子2(GDF2,也稱為BMP9或SMAD9)或SMAD家族成員4(SMAD4)。有病例報(bào)道[3]HHT-PAH患者行基因檢測(cè)出突變基因ACVRL1,此基因是目前發(fā)現(xiàn)HHT的常見(jiàn)突變基因。HHT中某些突變基因可能與特定臨床表現(xiàn)相關(guān),ENG基因突變可能與肺及腦動(dòng)靜脈畸形相關(guān),ALK-1基因突變可能導(dǎo)致肝臟動(dòng)靜脈畸形、脊髓動(dòng)靜脈畸形、鼻出血、肺動(dòng)脈高壓及青少年息肉病[4],有相關(guān)病例[5]報(bào)道也證實(shí)了ACVRL1基因外顯子9存在c.1313T>C(p.M438T)雜合錯(cuò)義突變,此病例中的患者因?yàn)榧彝l件的限制未能行基因水平檢測(cè),但是追問(wèn)病史得知患者自13歲起有反復(fù)鼻出血病史,并且其父親及1兄也有鼻出血病史,彩超提示肝內(nèi)廣泛性動(dòng)靜脈瘺,因此不能排除患者基因檢測(cè)異常的可能。

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是指在海平面、靜息狀態(tài)下,經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測(cè)定的肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg?！吨袊?guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)》[6]指出部分PH發(fā)病也與基因突變相關(guān),且遺傳性 PAH(heritable pulmonary arterial hypertension,HPAH)均為單基因常染色體顯性遺傳,所以指南建議篩查與PAH相關(guān)的基因及高危人群,基因檢測(cè)有助于 PAH家系成員明確自身是否攜帶致病突變基因,HHT的發(fā)病也與基因突變相關(guān),所以攜帶突變基因但尚無(wú)臨床表現(xiàn)的家族成員應(yīng)早期篩查及密切隨訪,以便起到早期預(yù)防的作用。

據(jù)報(bào)道[7]肺動(dòng)脈高壓(PAH)是HHT的一種罕見(jiàn)表現(xiàn),其在HHT人群中的確切患病率尚未闡明,PAH也是HHT的嚴(yán)重并發(fā)癥,與HHT相關(guān)的PAH的臨床特征及預(yù)后研究也十分有限,所以HHT-PAH的病例在臨床上是相對(duì)罕見(jiàn)的。由于目前沒(méi)有其長(zhǎng)期研究,HHT-PAH患者的臨床管理經(jīng)驗(yàn)又知之甚少,且該病預(yù)后不良,所以對(duì)于該病的治療方案和預(yù)后仍需大量研究進(jìn)行探索,為該病提供更多的理論依據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床工作。有隊(duì)列研究[8]表示HHT-PAH患者的一年和三年生存率分別為77.8%和53.3%,并且總膽紅素(TBil)可能是HHT-PAH患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo),TBil較高的HHT-PAH患者預(yù)后較差。本例HHT-PAH患者總膽紅素40.60μmol/L,因此繼續(xù)追蹤患者1年及3年預(yù)后具有重要意義。

綜上所述,遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥合并肺動(dòng)脈高壓是相對(duì)罕見(jiàn)的疾病,發(fā)病率低,特報(bào)道此病例為HHT-PAH提供臨床診療方案。