王澤偉 王偉佳 張洪巖

小細胞肺癌是惡性程度較高的肺癌之一,依據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院定義[1]分為局限期和廣泛期,局限期小細胞肺癌是局限于一側(cè)胸腔,且與原病灶覆蓋同一視野單個照射野,臨床表現(xiàn)為增殖速度快、早期轉(zhuǎn)移及易復發(fā)等特點,預后不佳,嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。由于局限期小細胞肺癌對于放化療均較為敏感,化療聯(lián)合胸腔放療綜合療法逐漸成為其標準治療方案,具有一定臨床療效,但大多數(shù)患者仍在短時間內(nèi)發(fā)生腫瘤復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移,若未得到有效控制,則腫瘤惡化程度加重,患者預后較差[3]。隨著醫(yī)學技術(shù)的快速發(fā)展,超分割放療模式被提出,超分割放療聯(lián)合化療為Ⅰ類推薦方案[4],理論上,采用超分割方式胸腔放療應該優(yōu)于常規(guī)分割放療,但也有專家提出超分割放療可能會增加毒副作用[5]。但在臨床治療中,超分割放療對此尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論,鑒于此,本研究將超分割放療用于局限期小細胞肺癌患者,探討其對T淋巴細胞亞群和腫瘤標記物的影響,并觀察其生存質(zhì)量情況。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月—2019年12月本院收治的64例局限期小細胞肺癌患者,按照隨機數(shù)字表法分成觀察組與對照組,各32例。納入標準:(1)經(jīng)病理檢查證實為小細胞肺癌,經(jīng)影像學檢查(頸胸腹部CT、腦磁共振、全身骨掃描等)證實為局限期小細胞肺癌。(2)年齡為18～75歲。(3)預計生存期>3個月,KPS評分≥70分。(4)患者均知情本研究并簽署知情同意書。排除標準:(1)伴有放療或化療禁忌證者。(2)非小細胞肺癌或混合型。(3)分期為廣泛期。(4)重度心肺功能異常及骨髓功能障礙者。(5)既往有小細胞肺癌病史或其他腫瘤病史。(6)放棄治療者。(7)近6個月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死病史。(8)既往無化療、胸部放射治療史。本研究經(jīng)廊坊市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準。

二、方法

化療采用標準EP方案,同期依托泊苷100 mg/m2d1-d3+順鉑75 mg/m2d1(21 天為1個周期),化療期間輔助予止吐,保肝等治療。

首先患者雙手上舉抱頭,仰臥于真空固定袋上行真空固定,腹帶固定,平穩(wěn)呼吸,在螺旋CT下增強掃描胸部,層厚為5 mm,CT掃描定位后經(jīng)CT模擬系統(tǒng)或三維治療計劃系統(tǒng)設計放療計劃,圖像重建后,由三位以上醫(yī)師共同勾畫治療靶區(qū)及周圍重要器官,靶區(qū)勾畫按照相關(guān)規(guī)定,大體腫瘤體積范圍包括原發(fā)灶、陽性淋巴結(jié)大體位置(CT掃描短徑≥1 cm);臨床靶體積是以化療后腫瘤范圍及外擴0.8 cm區(qū)域;計劃靶體積為臨床靶體積外擴1～1.5 cm區(qū)域。按照化療后病變范圍,采用3～6個照射野,90%以上的等劑量線覆蓋計劃靶體積,周圍組織器官受照射劑量均控制在可接受范圍內(nèi),應用Presise直線加速器(醫(yī)科達公司生產(chǎn)),使用3～6個適形照射野,照射源為6MV-X射線,在患者治療期間每周均給予胸片檢查,將每次的結(jié)果與治療前相對比,確定靶區(qū)選擇的準確性。對照組予常規(guī)分割放療,總劑量為70 Gy,2 Gy/次,1次/天,每周5 天。觀察組予超分割放療,總劑量為45 Gy,1.5 Gy/次,2次/天,間隔時間≥6 h,每周5 天。

兩組均先進行1個周期的放化療,后采用化療與放療序貫治療,均完成3個周期化療。

三、觀察指標

(1)比較兩組療效。兩組治療完成后4個周期,行胸部CT評價療效,并依照世界衛(wèi)生組織發(fā)布的實體瘤療效進行評定[6],將其分為完全緩解(腫瘤完全消退及顯著改善免疫功能)、部分緩解(腫瘤退縮≥50%且無新病灶及免疫功能有所改善)、穩(wěn)定(腫瘤退縮<50%或增大<25%,免疫功能稍有改善)、進展(腫瘤增大≥25%或有新病灶,免疫功能無改善),總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

(2)比較T淋巴細胞亞群、腫瘤標記物水平。分別于治療前及治療4個周期后抽取患者外周空腹靜脈血3 mL,分離血清,應用免疫熒光法檢測血清CD4+、CD8+、CD4+CD8+水平;經(jīng)放射免疫法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類蛋白-125(CA-125)、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)水平。試劑盒由福瑞生物工程公司提供。

(3)比較兩組不良反應情況。密切觀察兩組化療、放療期間有無不良反應情況。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

二、兩組療效比較

觀察組治療總有效率(87.50%)較對照組(65.63%)高(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組療效比較[n(%)]

三、兩組T淋巴細胞亞群比較

兩組治療后CD4+、CD4+CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,觀察組治療后CD4+、CD4+CD8+較對照組升高,CD8+較對照組降低(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組T淋巴細胞亞群比較

四、兩組腫瘤標記物比較

兩組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較治療前降低,觀察組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較對照組降低(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組腫瘤標記物比較

五、兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組放射性食管炎發(fā)生率較對照組高(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 [n(%)]

六、兩組總生存時間比較

所有均隨訪3年,對照組生存時間中位數(shù)為21個月,95%CI:20.136～21.864,觀察組生存時間為22個月,95%CI:20.385～23.615,兩組比較,無顯著差異(χ2=1.450,P=0.229),其生存曲線(見圖1)。

圖1 兩組總生存時間比較

討 論

由于局限期小細胞肺癌的生物學行為及臨床特征,易在早期發(fā)生全身性擴散轉(zhuǎn)移,而其發(fā)病率逐年增加,已成為威脅全球公共衛(wèi)生問題之一[7-8]。目前對于局限期小細胞肺癌,臨床仍主要采用同步放療聯(lián)合EP方案化療等綜合治療[9],由于在確診時大多為晚期,多以常規(guī)分割放療為主,但可引起多種毒副作用,整體療效并不十分理想[10]。因此,安全有效的治療方案對局限期小細胞肺癌患者尤為重要。

既往研究表明,炎癥反應可刺激CD4+細胞被激活,誘導Th1類因子分泌干擾素,促進免疫應答,進而提高機體免疫功能[11]。CEA是大腸癌組織所產(chǎn)生的糖蛋白腫瘤標志物,在肺癌組織中呈現(xiàn)高度表達狀態(tài);CA-125是可與單克隆抗體OC125結(jié)合的糖蛋白,其水平與腫瘤病情進展密切相關(guān)[12-13]。CYFRA21-1是肺組織腫瘤上皮中含量最高的細絲蛋白,可作為檢測肺癌的靈敏指標[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率較對照組高;兩組治療后CD4+、CD4+CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,觀察組CD4+、CD4+CD8+較對照組升高,CD8+較對照組降低;兩組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較治療前降低,觀察組均較對照組降低,提示超分割放療用于局限期小細胞肺癌患者,可提高免疫功能,降低腫瘤標記物水平,整體療效較好。超分割放療相較于常規(guī)分割放療,能通過降低放療的總劑量及增加每天治療劑量等分割方式,可進一步縮短治療總時間,降低腫瘤細胞增殖的風險,對腫瘤細胞有較好的殺傷效果。在理論上,放射劑量越高,可增強腫瘤殺傷效果,超分割放療雖縮短了總體放療時間,但增加每天的放療劑量,進一步改善免疫功能并降低腫瘤標記物水平,以達到抑制癌細胞加速再生殖的目的[15-16]。因此,超分割放療聯(lián)合EP化療,能彌補放療缺陷,促使腫瘤細胞聚合、癌細胞停止分裂,并阻滯DNA復制轉(zhuǎn)錄,從而抑制腫瘤增殖。

本研究進一步對其生存曲線分析,對照組總生存時間中位數(shù)為21個月,觀察組總生存時間為22個月,說明超分割化療與常規(guī)放療的生存時間相似。相關(guān)研究表明[17],超分割化療60 Gy∶45 Gy,60 Gy組的兩年生存期達73%,顯著優(yōu)于45 Gy組的48%,說明腫瘤患者在耐受不良反應的情況下,增加化療總劑量可改善生存周期。另由于實際操作受到多種因素影響,臨床運用常規(guī)放療方法的次數(shù)較多[18]。故在局限期小細胞肺癌患者放化療中,應用超分割放療與常規(guī)分割放療生存獲益相當,分析可能因為觀察時間較短,或樣本量較少的緣故,尚需進一步擴大樣本量、多中心進行研究。此外,觀察組放射性食管炎發(fā)生率較對照組高,說明超分割放療對局限期小細胞肺癌患者的主要毒性反應為放射性食管炎,臨床降低毒副作用不明顯。

綜上所述,超分割放療用于局限期小細胞肺癌患者,可提高免疫功能,降低腫瘤標記物水平,近期療效較好,且未明顯延長生存時間。