王耀耀 馬秀芳

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，濱州 256600

免疫性內(nèi)耳病（immune-mediated innner ear disease，IMIED）可分為兩大類，即器官特異性內(nèi)耳疾病和系統(tǒng)性自身免疫?。?］。IMIED是一種由免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病，臨床特征為累及雙耳的進(jìn)行性、不對稱性或波動(dòng)性感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失、耳鳴和眩暈［2］。其可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)引起嚴(yán)重的雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失，極少數(shù)可表現(xiàn)為突發(fā)的單側(cè)或雙側(cè)耳聾，僅在幾天至幾年后導(dǎo)致對側(cè)耳朵聽力下降［3］。在免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病中，患者常常遭受復(fù)發(fā)性的感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失，皮質(zhì)類固醇在大程度上能有效改善免疫介導(dǎo)的聽力損失。系統(tǒng)性自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制通常模仿器官特異性內(nèi)耳疾病，臨床特征是患者存在系統(tǒng)性自身免疫性疾病的情況下累及內(nèi)耳，也主要影響雙耳［4］。

由于內(nèi)耳存在血迷路屏障，以往長期被認(rèn)為和大腦一樣免于器官的特異性自身免疫?，F(xiàn)已證實(shí)，內(nèi)耳并非免疫豁免部位，內(nèi)淋巴囊是內(nèi)耳免疫應(yīng)答的中心［5-6］。最初建立內(nèi)耳和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系是McCabe，其發(fā)現(xiàn)18例感音神經(jīng)性聽力損傷患者對免疫抑制劑的治療均有反應(yīng)，根據(jù)對患者的診療經(jīng)驗(yàn)，他提出了一種新的臨床實(shí)體，即自身免疫性感音神經(jīng)性聽力損失［7］。有研究者使用定性免疫印跡，以牛內(nèi)耳組織提取物為底物，發(fā)現(xiàn)54 例快速進(jìn)展的感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者中有35%患者顯示出單或雙蛋白帶遷移［8］。一項(xiàng)研究結(jié)果得出了內(nèi)耳特異性可溶性細(xì)胞因子產(chǎn)生促炎性T 細(xì)胞參與聽力損失的免疫發(fā)病機(jī)制的證據(jù)［9］。越來越多的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)均表明，免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳損傷已被證明在自身免疫性聽力損失的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［10］。免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳病是臨床上少數(shù)進(jìn)展迅速，但若能及時(shí)、正確診療后可部分或全部逆轉(zhuǎn)的疾病，因此，探索免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病的發(fā)病機(jī)制及探索如何及時(shí)診療AIED具有重大意義。

免疫介導(dǎo)的感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失的發(fā)病機(jī)制

1.淋巴細(xì)胞功能改變

當(dāng)觸發(fā)因素?fù)p害內(nèi)耳組織時(shí)，先天性免疫激活局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)，血液循環(huán)中的免疫細(xì)胞從血-迷路屏障到達(dá)內(nèi)淋巴囊，此時(shí)，免疫細(xì)胞被自身蛋白致敏逐級(jí)擴(kuò)大免疫反應(yīng)，受損耳蝸中的自身蛋白誘導(dǎo)和致敏B 淋巴細(xì)胞，B 淋巴細(xì)胞被激活并轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白（Ig）并分泌到血液循環(huán)中［11］。外周血Ig從血-腦屏障經(jīng)血-迷路屏障到達(dá)內(nèi)耳組織，形成內(nèi)耳外淋巴液高Ig濃度，以避免內(nèi)耳受到致病微生物的侵害［12］。若機(jī)體Ig 水平降低，破壞內(nèi)耳的高Ig 內(nèi)環(huán)境，隨之內(nèi)耳抵抗致病微生物的侵襲能力降低，會(huì)提高感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］，并有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者耳聾程度加重，其Ig 水平呈下降趨勢［14-15］。以上研究表明感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失的發(fā)病與機(jī)體免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)，表現(xiàn)為血清免疫球蛋白水平降低，且隨著疾病嚴(yán)重程度的加重，患者免疫功能逐漸減弱。

2.免疫復(fù)合物的沉積及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

免疫反應(yīng)可能直接攻擊內(nèi)耳，也可能因循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積而導(dǎo)致內(nèi)耳聽覺及前庭疾病［16-17］。有學(xué)者在自身免疫性感音神經(jīng)性耳聾模型中檢測到內(nèi)耳組織血管周圍抗原-抗體復(fù)合物的沉積，并觀察到內(nèi)耳組織結(jié)構(gòu)改變［18］。有研究表示大量免疫復(fù)合物的形成會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，其中，補(bǔ)體（C3、C4）通過經(jīng)典和旁路途徑清除免疫復(fù)合物，該過程會(huì)消耗大量C3、C4［5］。張夢君等［19］研究顯示，感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者補(bǔ)體C3、C4 均較對照組下降，且雙側(cè)感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者較單側(cè)感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者更低，此研究另外還發(fā)現(xiàn)，感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者補(bǔ)體C3、C4 水平與平均聽閾呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)體C3、C4水平越低，平均聽閾越高，聽力損失越重，由此可以得出補(bǔ)體水平的變化能在一定程度上反映感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失患者的病情嚴(yán)重程度。

3.內(nèi)耳血管炎癥過程

免疫介導(dǎo)的感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失既可為原發(fā)性自身免疫疾病導(dǎo)致的內(nèi)耳損傷，又可以是某些系統(tǒng)性自身免疫?。ㄈ珥f格納肉芽腫病、Cogan 綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等）在內(nèi)耳的表現(xiàn)［8-9，20］。系統(tǒng)性自身免疫性疾病參與內(nèi)耳的病理機(jī)制尚不明確，可能與循環(huán)抗體針對多種內(nèi)耳抗原相關(guān)，主要與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的血管炎損傷有關(guān)［1-2，21］。其中，在內(nèi)耳損傷中起核心作用的是免疫復(fù)合物的沉積，其引起內(nèi)耳迷路血管炎，導(dǎo)致血管紋的萎縮［22］。其次，免疫復(fù)合物的沉積堵塞了聽覺動(dòng)脈，從而導(dǎo)致聽覺動(dòng)脈血流量降低，內(nèi)耳供氧不足，損傷內(nèi)耳毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)。免疫復(fù)合物的沉積導(dǎo)致的耳蝸和前庭損傷似乎是免疫介導(dǎo)性內(nèi)耳病的主要致病機(jī)制，因血管炎產(chǎn)生的內(nèi)耳缺血導(dǎo)致了血管紋的萎縮和毛細(xì)胞的死亡，炎癥的進(jìn)展啟動(dòng)了骨炎癥過程［23］。

實(shí)驗(yàn)室檢查

及時(shí)診斷、早期治療對于IMIED 的聽力恢復(fù)至關(guān)重要。在臨床工作中，排除伴隨的疾病具有極大挑戰(zhàn)性，尤其聽力損失是由噪聲或老年引起的，因?yàn)榇祟惣膊〉陌l(fā)病率低、文獻(xiàn)研究的異質(zhì)性以及缺乏隨機(jī)的臨床試驗(yàn)限制了人們對于免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病的了解。由于沒有特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，IMIED 的確診需要依賴患者相關(guān)臨床表現(xiàn)、對免疫抑制療法的反映情況、全身及專科檢查來確定是否由免疫因素導(dǎo)致的內(nèi)耳受累。前庭聽覺癥狀可能是自身免疫疾病的一種早發(fā)癥狀，在一部分病例中，它也許是自身免疫性疾病的唯一癥狀。除此之外，前庭聽覺癥狀可能有助于監(jiān)測系統(tǒng)性疾病的進(jìn)展。因此，對每一位疑似IMIED 患者，必須仔細(xì)查找誘因（如有無噪聲暴露、耳毒性藥物應(yīng)用史、耳部手術(shù)史、創(chuàng)傷、炎癥等）、進(jìn)行免疫實(shí)驗(yàn)室檢測，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子、外周血淋巴細(xì)胞表型分析、免疫球蛋白、補(bǔ)體因子（C3、C4）和抗β-微管蛋白抗體等［24-26］。

治療方法

聽覺及前庭癥狀治療的首要目標(biāo)是保留功能，恢復(fù)或改善患者聽力水平，解決患者痛苦、改善生活質(zhì)量及殘疾。不管是什么誘發(fā)因素，免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病會(huì)導(dǎo)致內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的破壞，最終引起感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失，若高度懷疑有潛在的免疫性疾病，應(yīng)在血液檢查后立即開始治療，最主要的治療方法重在免疫調(diào)節(jié)，若患者無明顯禁忌證，皮質(zhì)類固醇仍是目前治療IMIED 最主要的方案，最常見的治療方法是全身或鼓室內(nèi)給予高劑量皮質(zhì)類固醇［27］。盡管已經(jīng)證明皮質(zhì)類固醇在很大程度上對于改善免疫介導(dǎo)的聽力損失有效，但在IMIED 治療過程中，經(jīng)歷反復(fù)聽力損失的患者可能會(huì)對皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生耐藥性［28-29］。有研究表明，對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)、在激素減量或停藥后病情反復(fù)的患者可以采取替代免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子拮抗劑等［30］。有研究表明可以利用腺病毒攜帶白細(xì)胞介素10 轉(zhuǎn)導(dǎo)入豚鼠內(nèi)耳組織，其可在內(nèi)耳表達(dá)基因產(chǎn)物，在一定程度上減輕內(nèi)耳組織免疫炎性損傷和聽力損失［31］。有學(xué)者給患有自身免疫性內(nèi)耳病的小鼠口服低劑量抗原（微管蛋白），發(fā)現(xiàn)其可抑制Th1 細(xì)胞因子、上調(diào)Th2 細(xì)胞因子，從而減輕炎性細(xì)胞浸潤，防止毛細(xì)胞損傷及聽力損失。此研究表明，口服低劑量抗原可用于治療自身免疫性內(nèi)耳疾?。?2］。其他相關(guān)治療包括輔助高壓氧治療、避免運(yùn)用引起IMIED 進(jìn)展的抗氧化化合物、血漿置換、助聽器的驗(yàn)配或極重度聾患者可采用人工耳蝸植入等。

綜上所述，免疫介導(dǎo)感應(yīng)神經(jīng)性聽力損失的確切發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證及闡明，隨著免疫學(xué)在耳科鄰域的廣泛應(yīng)用以及不斷增長的研究結(jié)果，均表明需要繼續(xù)挖掘循環(huán)免疫因素在內(nèi)耳病致病中的相關(guān)作用。未來我們要結(jié)合自身免疫性內(nèi)耳病的國際指南，進(jìn)行精心設(shè)計(jì)研究、使用標(biāo)準(zhǔn)化的測量方法、充分收集病例及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，為臨床及實(shí)驗(yàn)室提供進(jìn)一步參考依據(jù)，以預(yù)測免疫因素在自身免疫性內(nèi)耳病患者中的預(yù)后和治療效用。

作者貢獻(xiàn)聲明王耀耀：醞釀和設(shè)計(jì)文章，文章撰寫；馬秀芳：對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱