萬(wàn) 梅, 張佳樂(lè), 方濟(jì)淵, 劉建軍, 洪 治, 杜 勇

中國(guó)計(jì)量大學(xué)太赫茲技術(shù)與應(yīng)用研究所, 浙江 杭州 310018

引 言

藥物共晶被定義為兩種或兩種以上組分在非共價(jià)鍵作用下以固定的化學(xué)計(jì)量比結(jié)合而成的晶體[1]。 在過(guò)去的幾十年中, 在非共價(jià)鍵作用下形成的二元共晶已被廣泛報(bào)道, 因?yàn)槎幬锕簿У男纬刹粌H不會(huì)影響活性藥物成分(active pharmaceutical ingredients, APIs)的活性, 而且能夠賦予APIs優(yōu)越的理化性質(zhì)[2]。 與此同時(shí), 對(duì)三元共晶等復(fù)雜共晶的研究也越來(lái)越受到重視。 與二元共晶相比較, 三元共晶則需要更多種類的API藥物分子參與共晶的形成[3-4]。 同時(shí)必須結(jié)合相應(yīng)晶格內(nèi)的分子排列、 形狀和大小等多個(gè)空間因素進(jìn)行優(yōu)化, 這些問(wèn)題都大大增加了合成特定三元共晶的難度, 所以三元共晶的形成既有巨大的挑戰(zhàn), 也有巨大的潛力[5]。 為了成功地獲得三元共晶, 我們需要更好地了解藥物共晶研究體系中微觀分子結(jié)構(gòu)的變化、 分子間相互作用力的精細(xì)平衡以及溶解性質(zhì), 更重要的是我們需要深入地了解三元共晶形成后的結(jié)構(gòu)變化。 眾所周知, 藥物理化性質(zhì)的改變?cè)醋杂贏PI與共晶形成物(cocrystal coformers, CCFs)在非共價(jià)鍵(氫鍵、 范德華力和π-π堆積作用等)作用下使得API分子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生微小變化, 其中影響最大的, 占最重要地位的就是氫鍵[6-7]。 眾多氫鍵的連接形式提供了許多氫鍵合成相關(guān)的官能團(tuán), 為設(shè)計(jì)新型三元共晶提供了一個(gè)思路, 使三元共晶篩選成功幾率加大[4, 8]。 所以, 三元共晶結(jié)構(gòu)中氫鍵的連接形式越來(lái)越受到相關(guān)研究人員的關(guān)注。

異煙酰胺(iso-nicotinamide, IA)是一種二線抗結(jié)核藥, 主要用于經(jīng)一線藥物治療無(wú)效的案例。 IA廣泛用于藥物共晶, 因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中具有氫鍵常見(jiàn)合成元吡啶N和酰胺官能團(tuán), 可與多種含羧酸的CCFs發(fā)生良好的分子間氫鍵相互作用[9]。 戊二酸(glutaric acid, GA)是重要的有機(jī)化工原料和中間體, 主要用作合成樹(shù)脂、 合成橡膠聚合時(shí)的引發(fā)劑。 GA是比較常見(jiàn)的CCF, 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單, 有兩個(gè)對(duì)稱的羧基官能團(tuán)。 二羧酸是常見(jiàn)小分子結(jié)構(gòu), 一系列的二羧酸分子被大量應(yīng)用于共晶實(shí)驗(yàn)篩選階段中, 涉及心腦血管疾病, 抗炎類藥物, 抗糖尿病藥物的藥物共晶實(shí)驗(yàn)[10]。 吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)是一種常用的一線抗結(jié)核類藥, 屬于世界衛(wèi)生組織推薦的一種有效的結(jié)核化療藥物[11]。 它在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與IA相似, 具有氫鍵常見(jiàn)合成元吡啶N和酰胺官能團(tuán)。 三種起始組分的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。 Kulla等使用粉末X射線衍射和Raman光譜等手段證明了IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的存在, 并展示了研磨條件對(duì)機(jī)理和動(dòng)力學(xué)研究的影響[12]。 他們?cè)谘芯窟@些共晶時(shí), 發(fā)現(xiàn)這三種起始藥物可能通過(guò)一系列不同的氫鍵形式形成相應(yīng)的共晶。 為了理解IA-GA-PZA三元共晶結(jié)構(gòu)的氫鍵形式, 需要通過(guò)一些檢測(cè)手段去有效地分析和識(shí)別由分子間相互作用引起的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。

圖1 IA(a)、 GA(b)和PZA(c)的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structures of IA (a), GA (b) and PZA (c)

太赫茲(Terahertz, THz)波是指頻率范圍在0.1～10 THz, 波長(zhǎng)為0.03～3 mm的電磁波, 許多分子間的相互作用(如氫鍵)、 振動(dòng)躍遷、 偶極子旋轉(zhuǎn)和晶體晶格低頻振動(dòng)的吸收能級(jí)都位于遠(yuǎn)紅外-太赫茲波段[13]。 因此, 利用太赫茲光譜技術(shù)可以準(zhǔn)確獲取被測(cè)物質(zhì)的特征譜, 從而有效地分析和識(shí)別由分子間相互作用引起的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。 此外, 密度泛函理論(density functional theory, DFT)可以模擬共晶的分子結(jié)構(gòu)和光譜性質(zhì), 得到的模擬結(jié)果可以用于分子結(jié)構(gòu)分析和振動(dòng)模式歸屬[14-15]。

在本研究中, 采用機(jī)械研磨方法成功地合成了IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶, 通過(guò)THz光譜和DFT計(jì)算對(duì)IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征, 確定所有二元以及三元共晶結(jié)構(gòu)中比較合理的氫鍵形式。 最后, 將IA-GA、 PZA-GA二元共晶的氫鍵合成元與IA-GA-PZA三元共晶的氫鍵合成元進(jìn)行對(duì)比, 由此來(lái)確定二元?dú)滏I合成元對(duì)預(yù)測(cè)三元共晶氫鍵合成元的理論結(jié)構(gòu)是否有重要的參考價(jià)值, 同時(shí)進(jìn)一步深入了解實(shí)驗(yàn)光譜中IA-GA-PZA共晶結(jié)構(gòu)中顯示的氫鍵形式。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 樣品制備

IA(純度為99%), GA(純度為99%)和PZA(純度為99%)購(gòu)自上海百靈威科技有限公司。 所有藥品使用前都未經(jīng)進(jìn)一步純化。

IA-GA共晶: 使用行星式球磨機(jī)在25 mL不銹鋼研磨罐研磨1∶1化學(xué)計(jì)量的IA(0.02 mol, 244.25 mg)和GA(0.02 mol, 264.28 mg), 在室溫下以25 Hz的頻率研磨90 min。

PZA-GA共晶: 使用行星式球磨機(jī)在25 mL不銹鋼研磨罐研磨1∶1化學(xué)計(jì)量的PZA(0.02 mol, 246.22 mg)和GA(0.02 mol, 264.28 mg), 在室溫下以25 Hz的頻率研磨90 min。

IA-GA-PZA共晶: 使用行星式球磨機(jī)在25 mL不銹鋼研磨罐研磨1∶1∶1化學(xué)計(jì)量的IA(0.02 mol, 244.25 mg), GA(0.02 mol, 264.28 mg)和PZA(0.02 mol, 246.22 mg), 在室溫下以25 Hz的頻率研磨2 h。

物理混合物: 將IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶中涉及的起始組分放入錐形離心管中, 然后將錐形離心管放在旋渦混合器上旋轉(zhuǎn)2 min, 得到的三種物理混合物中涉及的起始組分的質(zhì)量和化學(xué)計(jì)量比與其共晶一致。

將起始組分、 相應(yīng)的物理混合物和共晶研磨成粉末放入壓片機(jī)中, 在6 MPa的壓力下約1 min。 制備的樣品為直徑13 mm、 厚度1～2 mm的圓片, 放入密封袋中進(jìn)行后續(xù)的太赫茲?rùn)z測(cè)。

1.2 樣品表征

太赫茲時(shí)域光譜(Terahertz time-domain spectroscopy, THz-TDS)采用Z2(美國(guó)Zomega公司)透射式測(cè)量系統(tǒng)。 使用鎖模鈦寶石激光器系統(tǒng)(美國(guó)Spectral Physics公司)的光脈沖序列驅(qū)動(dòng)光電導(dǎo)開(kāi)關(guān)產(chǎn)生和檢測(cè)太赫茲輻射, 頻率為75 MHz, 脈沖寬度為100 fs, 中心波長(zhǎng)為780 nm。 測(cè)量環(huán)境為室溫、 干燥的氮?dú)猸h(huán)境以及相對(duì)濕度低于1%。

1.3 理論計(jì)算

作為量子化學(xué)模擬的有力工具, 高斯軟件可以模擬各種幾何結(jié)構(gòu)和光譜性質(zhì)。 本文采用Gaussian 09軟件結(jié)合Gaussian-View使用密度泛函理論B3LYP泛函和6-311++G(d, p)基組對(duì)IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理論結(jié)構(gòu)進(jìn)行了模擬和優(yōu)化[16-17]。 根據(jù)IA、 GA和PZA的結(jié)構(gòu)信息、 氫鍵的合成規(guī)律以及參考Kulla[12]等對(duì)IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的結(jié)構(gòu)研究, 對(duì)每個(gè)共晶都模擬了理論上可能的分子結(jié)構(gòu)。 根據(jù)IA與GA的分子結(jié)構(gòu), 選取了兩種最有可能的氫鍵合成元形式。 IA-GA共晶理論形式Ⅰ的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元[圖2(a)所示], 理論形式Ⅱ中的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羰基與IA酰胺基團(tuán)中氨基形成羧基-酰胺異合成元[如圖2(b)所示]。 根據(jù)PZA與GA的分子結(jié)構(gòu), 選取了兩種最有可能的氫鍵合成元形式。 PZA-GA共晶理論形式I的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元[如圖3(a)所示], 理論形式Ⅱ中的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羰基與PZA酰胺基團(tuán)中氨基形成羧基-酰胺異合成元[如圖3(b)所示]。 根據(jù)IA、 GA和PZA的分子結(jié)構(gòu), 選取了兩種最有可能的氫鍵合成元形式。 IA-PZA-GA共晶理論形式I的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元, 另一側(cè)的羧基中的羥基則與PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元[如圖4(a)所示]。 理論形式Ⅱ中的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元, 而IA中的酰胺與PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元[如圖4(b)所示]。

圖2 IA-GA共晶的兩種理論分子結(jié)構(gòu)形式Ⅰ(a)和形式Ⅱ(b)Fig.2 Two theoretical molecular structures of IA-GA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

圖3 PZA-GA共晶的兩種理論分子結(jié)構(gòu)形式Ⅰ(a)和形式Ⅱ(b)Fig.3 Two theoretical molecular structures of PZA-GA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

圖4 IA-GA-PZA共晶的兩種理論分子結(jié)構(gòu)形式Ⅰ(a)和形式Ⅱ(b)Fig.4 Two theoretical molecular structures of IA-GA-PZA cocrystal form Ⅰ (a) and form Ⅱ (b)

2 結(jié)果與討論

2.1 太赫茲時(shí)域光譜分析

IA、 GA、 物理混合物及IA-GA共晶在0.2～1.8 THz頻率范圍的THz吸收光譜如圖5所示。 從圖中可以看出, IA在該區(qū)域僅有一個(gè)吸收峰, 位于1.46 THz處。 GA在該區(qū)域并沒(méi)有觀察到吸收峰。 IA和GA的物理混合物在1.46 THz處有一個(gè)吸收峰, 這表明物理混合物的吸收峰僅基于兩種起始組分IA和GA的線性疊加。 然而, IA和GA均與IA-GA共晶顯示出完全不同的吸收峰。 IA-GA共晶具有獨(dú)特的吸收峰, 分別位于0.98、 1.18和1.64 THz處, 這證實(shí)了新物質(zhì)IA-GA共晶的形成。 類似地, GA、 PZA、 物理混合物和PZA-GA共晶的THz吸收光譜如圖6所示。 從圖中可以看出, GA的THz吸收峰與圖5展示的一致, PZA的THz吸收峰分別位于0.52、 0.72和1.44 THz處。 PZA-GA共晶在0.60、 1.33和1.66 THz處有三個(gè)吸收峰, 這些峰在兩個(gè)起始組分PZA和GA以及它們的物理混合物中都沒(méi)有觀察到, 這證實(shí)了新物質(zhì)PZA-GA共晶的形成。 IA、 GA、 PZA、 物理混合物和共晶的THz吸收光譜如圖7所示。 從圖中也可以看出, PZA的THz吸收峰與圖6展示的一致, 物理混合物有三個(gè)吸收峰, 這三個(gè)吸收峰只是單純的來(lái)自于IA, GA和PZA吸收峰的疊加。 然而, IA-GA-PZA共晶在0.91、 1.13和1.47 THz處出現(xiàn)了在物理混合物中沒(méi)有被觀察到的吸收峰, 這也證實(shí)了新物質(zhì)IA-GA-PZA共晶的形成。 從上述圖中可以得出結(jié)論, 起始組分通過(guò)機(jī)械研磨的方法成功地合成了兩種二元共晶和一種三元共晶。 這是因?yàn)樵谘心ミ^(guò)程中起始組分之間存在非共價(jià)鍵相互作用, 特別是分子間強(qiáng)烈氫鍵的驅(qū)動(dòng)力, 使得起始組分的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生細(xì)微變化, 從而誘導(dǎo)共晶的形成, 最終形成了相應(yīng)的共晶結(jié)構(gòu)。 也正是因?yàn)門(mén)Hz光譜對(duì)固態(tài)晶體分子結(jié)構(gòu)微弱變化非常敏感, 能準(zhǔn)確的提供分子結(jié)構(gòu)的指紋信息, 所以二元和三元共晶所展示的THz光譜與起始組分顯示出不同的吸收峰。

圖6 GA(a)、 PZA(b)、 物理混合物(c)和PZA-GA共晶(d)的THz吸收光譜Fig.6 THz absorption spectra of GA (a), PZA (b), physical mixture (c) and PZA-GA cocrystal (d)

結(jié)合上述IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的形成, 可以推測(cè)在有足量起始組分的條件下, 這三種共晶都可以形成。 同時(shí)我們可以看出GA分子都參與了這三種共晶的形成, 如果IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶之間不存在互相轉(zhuǎn)化, 則最終的結(jié)果是該三種共晶都成功制備。 但是化學(xué)計(jì)量比為1∶1∶1的起始組分經(jīng)充分研磨后形成的只有IA-GA-PZA三元共晶, 并且IA-GA-PZA三元共晶的THz吸收光譜中并沒(méi)有出現(xiàn)IA-GA、 PZA-GA二元共晶的THz吸收峰, 說(shuō)明充分研磨后的樣品最終生成的只有IA-GA-PZA三元共晶。 對(duì)此現(xiàn)象做出的解釋是IA-GA-PZA三元共晶是比IA-GA和PZA-GA二元共晶更加穩(wěn)定的, 在研磨的過(guò)程中即使生成了IA-GA、 PZA-GA二元共晶, 在外力的作用下它們會(huì)繼續(xù)向更加穩(wěn)定的IA-GA-PZA三元共晶轉(zhuǎn)化。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)分析

分子在太赫茲低頻波段的振動(dòng)主要源于兩個(gè)或多個(gè)原子參與的變形振動(dòng), 伸縮振動(dòng), 彎曲振動(dòng)和包括氫鍵在內(nèi)的分子相對(duì)運(yùn)動(dòng)[13]。 IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶中氫鍵的形成使得共晶有了不同的內(nèi)部分子結(jié)構(gòu), 從而體現(xiàn)出不同的特征吸收譜。 所以, 為了表征IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶結(jié)構(gòu)中具體的氫鍵位置, 從而確定二元共晶氫鍵合成元對(duì)預(yù)測(cè)三元共晶氫鍵合成元的理論結(jié)構(gòu)是否有重要的參考價(jià)值, 我們根據(jù)IA、 GA和PZA的結(jié)構(gòu)信息以及氫鍵的合成規(guī)律, 通過(guò)高斯軟件對(duì)每個(gè)共晶都模擬了理論上可能的兩種分子結(jié)構(gòu)(如圖2, 圖3和圖4所示)。

圖8顯示了實(shí)驗(yàn)IA-GA共晶和理論計(jì)算的THz吸收光譜。 與IA-GA共晶理論形式Ⅱ光譜結(jié)果相比, IA-GA共晶理論形式Ⅰ在1.08、 1.23和1.63 THz處具有的三個(gè)吸收峰與IA-GA共晶實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較接近, 因此, IA-GA共晶理論形式Ⅰ更符合IA-GA共晶的實(shí)際形成模式, IA-GA共晶理論形式Ⅰ的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元。 圖9顯示了實(shí)驗(yàn)PZA-GA共晶和理論計(jì)算的THz吸收光譜。 PZA-GA共晶理論形式Ⅰ具有的三個(gè)吸收峰與PZA-GA共晶實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較接近, 因此, PZA-GA共晶理論形式Ⅰ更符合PZA-GA共晶的實(shí)際形成模式, PZA-GA共晶理論形式Ⅰ的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元。 圖10顯示了實(shí)驗(yàn)IA-GA-PZA共晶和理論計(jì)算的THz吸收光譜。 IA-GA-PZA共晶理論形式Ⅱ具有的三個(gè)吸收峰與IA-GA-PZA共晶實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較接近, 因此, IA-GA-PZA共晶理論形式Ⅱ更符合IA-GA-PZA共晶的實(shí)際形成模式, IA-GA-PZA共晶理論形式Ⅱ的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元, 而IA中的酰胺與PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元。 實(shí)際上, 我們可以看到共晶理論形式與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的吸收峰之間還是存在一些頻移, 這些吸收峰偏移的原因是理論模擬是在絕對(duì)零度下進(jìn)行的, 而實(shí)驗(yàn)的THz光譜是在室溫下獲得的[18]。 與此同時(shí), 理論模擬只是計(jì)算了整個(gè)共晶分子網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)結(jié)構(gòu)單元, 而實(shí)驗(yàn)共晶光譜是整個(gè)固態(tài)共晶分子網(wǎng)絡(luò)的表征, 也可能會(huì)引起一些頻移[19]。 最后, 把DFT計(jì)算得到的IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理論THz光譜與實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比, 發(fā)現(xiàn)IA-GA-PZA三元共晶的氫鍵形式并不單純的是兩個(gè)IA-GA、 PZA-GA二元共晶氫鍵形式的疊加, 只是存在部分相同氫鍵合成元。 所以, IA-GA、 PZA-GA二元共晶氫鍵形式的疊加與IA-GA-PZA三元共晶的氫鍵形式并不是完全一致的, 但是這兩種二元共晶的氫鍵形式對(duì)預(yù)測(cè)三元共晶的氫鍵形式具有極為重要的參考價(jià)值。

圖8 比較實(shí)驗(yàn)IA-GA共晶(a)、 理論共晶形式Ⅰ(b)和形式Ⅱ(c)的THz吸收光譜Fig.8 Comparisons of THz absorption spectra of experimental IA-GA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

圖9 比較實(shí)驗(yàn)PZA-GA共晶(a)、 理論共晶形式Ⅰ(b)和形式Ⅱ(c)的THz吸收光譜Fig.9 Comparisons of THz absorption spectra of experimental PZA-GA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

圖10 比較實(shí)驗(yàn)IA-GA-PZA共晶(a)、 理論共晶形式Ⅰ(b)和形式Ⅱ(c)的THz吸收光譜Fig.10 Comparisons of THz absorption spectra of experimental IA-GA-PZA cocrystal (a), theoretical cocrystal form Ⅰ (b) and form Ⅱ (c)

表1 IA-GA-PZA共晶的THz振動(dòng)模式Table 1 THz vibration modes of IA-GA-PZA cocrystal

3 結(jié) 論

采用機(jī)械研磨方法成功地合成了兩種IA-GA、 PZA-GA二元共晶和一種IA-GA-PZA三元共晶。 通過(guò)THz-TDS技術(shù)對(duì)起始組分、 相應(yīng)的物理混合物和共晶進(jìn)行了表征。 THz吸收光譜實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶都顯示出各自獨(dú)特的光譜特征。 此外, 采用DFT對(duì)IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶理論上可能的兩種分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化計(jì)算。 晶體結(jié)構(gòu)分析表明, IA-GA共晶的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元。 PZA-GA共晶的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與PZA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元。 IA-GA-PZA共晶的氫鍵構(gòu)成為GA一側(cè)羧基中的羥基與IA中的吡啶N形成羧基-吡啶N異合成元, 而IA中的酰胺與PZA中的酰胺形成酰胺-酰胺同合成元。 最后, 把DFT計(jì)算得到的IA-GA、 PZA-GA二元共晶和IA-GA-PZA三元共晶的理論THz光譜與實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比, 發(fā)現(xiàn)IA-GA、 PZA-GA二元共晶氫鍵形式的疊加與IA-GA-PZA三元共晶的氫鍵形式并不是完全一致的, 但是這兩種二元共晶的氫鍵形式對(duì)預(yù)測(cè)三元共晶的氫鍵形式具有極為重要的參考價(jià)值。 與此同時(shí), 我們還根據(jù)理論模擬結(jié)果, 對(duì)IA-GA-PZA三元共晶的振動(dòng)模式進(jìn)行了歸屬, 發(fā)現(xiàn)它與相應(yīng)的氫鍵密切相關(guān), 這進(jìn)一步證明了氫鍵的成鍵模式以及氫鍵在共晶形成中的重要作用。 利用THz光譜結(jié)果和振動(dòng)模式分配, 也證實(shí)了THz光譜不僅能夠應(yīng)用于二元共晶的檢測(cè), 同時(shí)在結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的三元共晶的檢測(cè)上也有很高的靈敏度和準(zhǔn)確度。 這些結(jié)果對(duì)THz光譜建立和評(píng)估更為復(fù)雜的共晶結(jié)構(gòu)模型具有重要意義。