王海麗 邱建 原夢(mèng) 何惠 黃筱竑

女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤是世界范圍內(nèi)女性最常見的實(shí)體惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的生命和健康[1-3]。盡管臨床上對(duì)這類惡性腫瘤的危險(xiǎn)暴露因素、疾病風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)治療、放化療和分子治療等的認(rèn)知與實(shí)踐有所提升，但是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌和乳腺癌等惡性腫瘤的死亡率仍不斷上升，而且患者往往長(zhǎng)期預(yù)后不良[4-8]。隨著人口老齡化時(shí)代的到來，重癥患者患有惡性腫瘤的數(shù)量越來越多，這給本來就有限的重癥醫(yī)療資源帶來了新的負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)。為此，預(yù)測(cè)這類患者的預(yù)后有著重要的臨床意義，但是目前相關(guān)的研究不足。近年來，研究發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）與白蛋白比值（lactate dehydrogenase to albumin ratio，LAR）在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌、膀胱癌和胰腺癌等患者的預(yù)后方面具有較好的價(jià)值[9-11]。但是，目前尚未見LAR 對(duì)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者預(yù)后方面的研究。因此，本研究應(yīng)用美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（Multiparameter Intelligent Monitoring in Intensive Care IV database，MIMIC-IV）中的數(shù)據(jù)，初步探討LAR 聯(lián)合急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation score Ⅱ，APACHE Ⅱ）對(duì)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 通過MIMIC-IV 數(shù)據(jù)庫（2.0 版）獲取2008年至2019 年在ICU 住院的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤重癥患者144 例和乳腺惡性腫瘤重癥患者360 例共計(jì)491 例的臨床數(shù)據(jù)（其中有13 例患者同時(shí)患有女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤），MIMIC-IV 數(shù)據(jù)庫經(jīng)貝斯以色列迪康醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，由具有資質(zhì)的人員提取研究數(shù)據(jù)（第一作者，編號(hào)：40398362），無需額外的倫理委員會(huì)審批。所有患者年齡（71.71±13.77）歲，依據(jù)隨訪1 年時(shí)的預(yù)后情況，分為生存組249 例和死亡組242 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次在ICU 住院的女性重癥患者；（2）診斷為生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，包括卵巢惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、宮頸惡性腫瘤、陰道惡性腫瘤和輸卵管惡性腫瘤；（3）診斷為乳腺惡性腫瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 周歲；（2）ICU 住院當(dāng)天死亡（24 h內(nèi)）；（3）LDH 和白蛋白等關(guān)鍵變量缺失。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，收集所有患者的臨床資料，包括年齡、APACHE II 評(píng)分和總住院時(shí)間等基本資料，LDH、白蛋白、LAR、WBC、RBC、PLT、紅細(xì)胞分布寬度、AST、TBil、肌酐和PT 等化驗(yàn)指標(biāo)，高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、腦卒中、充血性心力衰竭、尿失禁、急性心肌梗死、急性肺栓塞、心源性休克、急性胰腺炎、膿毒性休克和急性腎損傷等合并癥的發(fā)生情況，機(jī)械通氣、腎臟替代治療和去甲腎上腺素等治療情況。研究結(jié)果為1 年全因死亡率。依據(jù)LAR值四分位數(shù)將患者分為＜6.41（123例）、6.41～9.10（123 例）、＞9.10～15.51（123 例）和＞15.51（122 例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 14.0 和SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。本研究將單因素P＜0.10 的變量納入多因素分析。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，運(yùn)用單因素和多因素Cox 回歸分析入ICU 時(shí)LAR 與女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者預(yù)后的關(guān)系。采用ROC 曲線進(jìn)一步評(píng)估LAR、APACHEⅡ評(píng)分以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者預(yù)后的效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 死亡組患者APACHEⅡ評(píng)分、LDH、LAR、紅細(xì)胞分布寬度、AST、肌酐、PT 均高于生存組，機(jī)械通氣、腎臟替代治療、去甲腎上腺素、心源性休克、膿毒性休克和急性腎損傷比例均高于生存組，而白蛋白和RBC 均低于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果 整體女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者的生存曲線顯示，隨著LAR 值的升高，患者的累積生存率越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.460，P＜0.01），見圖1。女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者的亞組分析結(jié)果同樣顯示，隨著LAR 值的升高，患者的累積生存率越低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.940、30.890，均P＜0.01），見圖2-3。

圖2 女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤重癥患者不同LAR 組累積生存率的生存曲線

圖3 乳腺惡性腫瘤重癥患者不同LAR 組累積生存率的生存曲線

2.3 LAR 與患者預(yù)后的單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果 經(jīng)校正APACHEⅡ評(píng)分、RBC 和紅細(xì)胞分布寬度等混雜因素后，多因素Cox 回歸分析顯示（模型三），高LAR 水平（＞15.51）是整體女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者1 年全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.495，95%CI：1.576～3.950，P＜0.01）。高LAR 水平（＞15.51）是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者（HR=2.970，95%CI：1.094～8.066）和乳腺惡性腫瘤患者（HR=2.690，95%CI：1.570～4.606）1 年全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表2。

表2 女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者1 年預(yù)后的Cox 回歸分析結(jié)果

2.4 LAR、APACHEⅡ評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的效能分析 ROC 曲線結(jié)果表明，LAR、APACHEⅡ評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者1 年全因死亡率的AUC 分別為0.666、0.673 和0.689，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 均優(yōu)于APACHEⅡ評(píng)分、LAR 單獨(dú)預(yù)測(cè)的結(jié)果，提示兩種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，見表3 和圖4。

圖4 LAR、APACHEⅡ評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的ROC曲線

表3 LAR、APACHEⅡ評(píng)分及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者預(yù)后的效能

3 討論

研究顯示，高LDH 水平通常與重癥患者[12]和不同類型腫瘤患者[13]的不良預(yù)后相關(guān)。近年來，研究指出，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤代謝重編程尤其是糖代謝重編程發(fā)揮著重要的作用[14]。Warburg 效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞的一種特殊的糖代謝行為，它是一種高效的糖酵解反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生大量能量，并可產(chǎn)生適合腫瘤細(xì)胞成長(zhǎng)的腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)其增殖和遷移的能力，并可抑制和逃避機(jī)體的免疫攻擊[15]。LDH 是糖代謝通路中重要的關(guān)鍵酶之一，在腫瘤細(xì)胞的代謝過程中發(fā)揮著重要作用。與正常人群相比，腫瘤患者體內(nèi)LDH 及LDH-5 會(huì)升高，甚至一些類型腫瘤患者LDH-A 基因的表達(dá)上調(diào)，LDH 上升是這類患者預(yù)后不良的血清學(xué)標(biāo)志物[16]。血清白蛋白是機(jī)體內(nèi)的一種重要物質(zhì)，可反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和全身炎癥情況[17]。人血清白蛋白對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境起著重要的作用，主要表現(xiàn)在抗氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)以及參與免疫修復(fù)等[18]。研究顯示，低白蛋白血癥是重癥患者[19]和不同類型女性腫瘤患者[20-22]預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)合LDH 和白蛋白兩個(gè)指標(biāo)，探索LAR 與女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者不良預(yù)后間的相關(guān)性，并將LAR 聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分以探討其在這類患者不良預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，與生存組相比，死亡組患者年齡更大，LAR、疾病嚴(yán)重程度及相關(guān)嚴(yán)重合并癥的比例更高。無論是整體女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者，還是女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者的亞組分析結(jié)果，生存曲線均提示，隨著LAR 值的升高，這類患者的累積生存率越低。多因素Cox 回歸分析證實(shí)，入ICU 時(shí)高LAR 水平（＞15.51）是女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者1 年全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC 曲線結(jié)果表明，LAR、APACHEⅡ評(píng)分及兩者聯(lián)合對(duì)女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。通過對(duì)這些指標(biāo)的綜合判斷，有助于臨床醫(yī)師對(duì)此類患者的預(yù)后進(jìn)行早期評(píng)估，具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，LAR 和APACHEⅡ評(píng)分是早期易得、便捷和經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)。入住ICU 時(shí)LAR 水平增高是女性生殖系統(tǒng)和乳腺惡性腫瘤重癥患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分對(duì)這類患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是值得注意的是，本研究為單中心、回顧性研究，有待前瞻性和大樣本研究進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。