杜立，陳子華

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科，湖南 長沙 410008）

1987年Lewin[1]首次對混合性腺癌-內(nèi)分泌癌做出分類：這些混合腫瘤的兩種成分可以表現(xiàn)出不同的形態(tài)特征（也取決于起源部位）以及分化程度，并且以復(fù)合、碰撞、兩性腫瘤等不同的模式組合，2010 版WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類將其歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN），并采用“ 混合性腺- 神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adeno-neuroendocrine carcinoma，MANEC） ”命名，其生物學(xué)行為及預(yù)后是兩種腫瘤成分的總和，各成分都能獨立進(jìn)展及轉(zhuǎn)移[2-4]。隨后，2019年WHO將胃腸道內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)形態(tài)、核分裂計數(shù)及Ki-67陽性指數(shù)分為 G1～G3 級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、大細(xì)胞型和小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）（表1）。MiNEN 為一類疾病，MiNEN 亞型之間的預(yù)后無顯著差異[5]，MANEC 被包括于其中，它要求非神經(jīng)內(nèi)分泌成分為癌，但不限于腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌成分也可以包括分化較好的NEC，且兩種成分要求不少于30%[6]，但30%的限制臨床實踐中有一定局限性，因為小灶（＜30%） 分化差的癌（如NEC、印戒細(xì)胞癌） 也具有重要臨床意義[4]。結(jié)直腸MANEC 為極為罕見的疾病，2016年統(tǒng)計顯示發(fā)病率大概為1.16 例/1 000 000 人[7]。目前普遍認(rèn)可的MANEC 發(fā)生機制為單克隆起源，即腺癌和NEC 由單個突變細(xì)胞增殖而成，可能的共享突變?yōu)門P53、APC、KRAS、BRAF 突變[8]。對于該病的診斷主要依靠手術(shù)標(biāo)本的病理檢查及免疫組織化學(xué)檢測，即MANEC 的兩種成分需形態(tài)上明確可區(qū)分，其中神經(jīng)內(nèi)分泌成分應(yīng)經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實。對于結(jié)直腸MANEC 的治療應(yīng)采用綜合全面的治療方案，手術(shù)能改善患者的生存期[7]，化療可選用針對NEC 的順鉑+依托泊苷或者針對腺癌的以奧沙利鉑和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案[9]。本研究總結(jié)了近10 余年來收治的結(jié)直腸MANEC 病例的臨床病理資料及診療經(jīng)過，以期提高對該病的認(rèn)識，從而規(guī)范其治療及管理。

表1 WHO 2019年消化系統(tǒng)NEN的分類和分級標(biāo)準(zhǔn)Table 1 WHO 2019 classification and grading criteria for gastrointestinal NENs

1 資料與方法

1.1 病例來源

對中南大學(xué)湘雅醫(yī)院13年（2010年1月—2023年3月）的病理檔案進(jìn)行回顧，通過合并檢索“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”“腺癌”“腸”確定了54 例消化道腺癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌病變的病例。并從中篩選出了13 例通過手術(shù)標(biāo)本確診的結(jié)直腸MANEC 病例。

1.2 研究方法

通過病案信息科查閱其臨床資料，記錄患者的性別和年齡、腫瘤位置、轉(zhuǎn)移部位、放射學(xué)檢查報告、血清腫瘤標(biāo)志物，及術(shù)前、術(shù)后的詳細(xì)病理信息，并進(jìn)行隨訪了解對于手術(shù)及化療等治療的效果。腺體和神經(jīng)內(nèi)分泌成分的形態(tài)分型和分級遵循WHO 2019年的分類。結(jié)直腸癌的病理及臨床分級遵循AJCC 第8 版。神經(jīng)內(nèi)分泌成分用神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組織化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行鑒定。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前臨床資料

13 例MANEC 患者中，男性10 例（76.9%），女性3例（23.1%），男女之比3.3∶1?；颊吣挲g49～93歲，平均年齡為65.1 歲。最常見的癥狀是便血（出現(xiàn)頻率為61.5%），其次是大便性狀改變（46.1%），腹痛腹脹（38.4%），體質(zhì)量減輕（30.7%），腹瀉（23%）。在體格檢查中有61%的患者出現(xiàn)陽性體征，在6 例直腸病變中有5 例直腸指檢可觸及腫物；7 例結(jié)腸病變中有3 例可觸及腹部腫塊。血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果顯示，13 例中有8 例化療前或術(shù)前所測血清CEA 升高，平均23.3 ng/mL（正常值＜5 ng/mL），13 例中僅有2 例CA19-9 升高，值為432.7 ng/mL 和45.3 ng/mL（正常值為＜35 U/mL），2 例CA242 升高，值分別為37.73 kU/L 和＞200 kU/L（正常值為＜20 kU/L）。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，13 例患者全腹部增強CT 或MR 均發(fā)現(xiàn)了腸壁增厚，且原發(fā)腫瘤部位均為結(jié)直腸，臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)排除了其他解剖來源的轉(zhuǎn)移性疾病，并根據(jù)生長方式和周圍淋巴結(jié)侵犯情況給予結(jié)直腸癌的影像學(xué)診斷；13 例患者腸鏡檢查均發(fā)現(xiàn)腸腔內(nèi)腫物并取少量組織送病例檢查，術(shù)前病理報告顯示，其中7 例僅檢測出腺癌成分，2 例為高級別上皮內(nèi)瘤變，1 例為絨毛-管狀腺瘤，1 例為低分化腺癌組織并存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化，1 例為腺癌并G3-NET，1 例因既往行肛周腫塊部分切除，所取標(biāo)本病理回報為低分化腺癌合并NEC。針對上述2 例根據(jù)術(shù)前病理考慮存在神經(jīng)內(nèi)分泌病變的患者進(jìn)一步完善了以18F-奧曲肽（18F-OC）為顯像劑的PET/CT 全身斷層顯像，均提示腸壁增厚處及周圍淋巴結(jié)存在生長抑素受體（SSTR）表達(dá)增高（2/2）（圖1）。術(shù)前轉(zhuǎn)移情況：腸旁淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位（9 例，69.2%），其次是肝臟（1 例，7.6%）、肺（1 例，7.6%），有1 例的肝臟腫塊在經(jīng)放射科會診后考慮為良性病變。

圖1 以18F-OC為顯像劑的PET/CT全身斷層顯像 A-B：病灶周圍多發(fā)淋巴結(jié)影伴顯像劑分布濃聚（SUⅤmax5.8）；C：降結(jié)腸壁局限性增厚，較厚處約29 mm，顯像劑濃聚（SUⅤmax12.5）Figure 1 PET/CT whole-body tomographic imaging with 18F-OC as the imaging agent A-B:Multiple lymph nodes with concentrated radiotracer distribution(SUⅤmax 5.8)around the lesions;C:Localized thickening of the descending colon wall,measuring approximately 29 mm at the thickest point,with radiotracer concentration(SUⅤmax 12.5)

2.2 術(shù)后臨床病理資料

所有病例均呈現(xiàn)晚期臨床分期，顯示廣泛的局部擴(kuò)展和（或） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中大多數(shù)為Ⅲ期（9 例），其余Ⅱ、Ⅳ期各2 例。手術(shù)標(biāo)本病理報告顯示：腫塊的平均大小為4 cm×3.4 cm×2.6 cm；84.6%（11/13）為潰瘍型腫塊；8 例（61.5%）為低分化腺癌，4 例（30.7%）為中分化腺癌，1 例（7.8%）為高分化腺癌。免疫組織化學(xué)中染色結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，例如嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、長抑素受體2（SSTR2）和（或）CD56。其中Syn 的陽性率為100%（13/13），CgA 的陽性率為61.5% （8/13），CD56 的陽性率為85.7%（6/7），SSTR2 的陽性率為66.6%（2/3），手術(shù)標(biāo)本的部分免疫組化結(jié)果見圖2。Ki-67 指數(shù)在增殖最高的區(qū)域進(jìn)行計數(shù)。其中5 例患者的Ki-67指數(shù)在20%～50%之間，8 例Ki-67 指數(shù)＞50%。術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移：泌尿系統(tǒng)（2 例）、肝臟（2 例）、腹膜（2 例）。

圖2 組織病理學(xué)結(jié)果 A：左邊為腺癌成分，右邊為神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分（HE×100）；B：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌由核仁明顯、胞質(zhì)少、核分裂象易見的大型腫瘤細(xì)胞組成（HE×400）；C：Syn染色結(jié)果，左邊腺癌組織陰性，左邊神經(jīng)內(nèi)分泌成分陽性（×100）；D：CgA染色陰性（×200）；E：SSTR2染色結(jié)果為陰性（×200）；F：熱點區(qū)Ki-67陽性指數(shù)：左側(cè)腺癌區(qū)為60%，右側(cè)NEC區(qū)為80%Figure 2 Histopathological findings A:Adenocarcinoma component on the left,and neuroendocrine carcinoma component on the right(HE ×100);B:Large-cell neuroendocrine carcinoma composed of large tumor cells with prominent nucleoli,scant cytoplasm,and easily visible mitotic figures(HE ×400);C:Negative staining in the left adenocarcinoma tissue and positive staining in the right neuroendocrine component for Syn(×100);D:Negative staining for CgA(×200);E:Negative staining for SSTR2(×200);F:Hotspot Ki-67 positive index:60% on the adenocarcinoma area,and 80% on the NEC area on the right

2.3 治療方法

13 例患者均行手術(shù)治療，其中3 例行術(shù)前新輔助治療。術(shù)后隨訪中了解到9 例的后續(xù)治療情況，其中2 例因年齡較高或個人意愿未行后續(xù)藥物治療，剩余7 例中有4 例使用了以奧沙利鉑為基礎(chǔ)針對以腺癌為主的化療方案（如FOLFOX4）、2 例針對NEC 為主，使用了EP 方案（順鉑+依托泊苷）、1 例僅使用了免疫治療（信迪利單抗）。2 例聯(lián)合使用了靶向治療（貝伐珠單抗）、1 例聯(lián)合序貫使用了EP 和FOLFIRI 及貝伐珠單抗。

2.4 隨訪情況

在13 例病例中，有2 例失訪。剩余11 例患者中8 例死亡，3 例存活。了解到8 例患者的具體生存期（1、3年生存率分別為37.5%、25%），平均生存期為20.6 個月，中位生存期為13.5 個月。

3 討論

MANEC 屬于罕見病例，據(jù)報道：腸道MANEC的發(fā)病率從2000—2016年呈持續(xù)增長。2000年胃腸道MANEC 的發(fā)病率為0.23 例/1 000 000 人，2016年為1.16 例/1 000 000 人。在此期間，APC（即發(fā)病率增加的斜率或程度）為8.0%（95%CI=5.7%～10.3%，P＜0.05），男性的發(fā)病率略高于女性[7]。Frizziero 等[8]在匯總77 項研究中得出MINEN的發(fā)患者群中，65.6%為男性，34.4%為女性，并在每個原發(fā)部位的亞組中，男性都占大多數(shù)。在本研究中，男女比3.3∶1，與既往研究基本一致。研究顯示，60.3%的MANEC 位于闌尾，29.3%位于結(jié)腸，10.4%位于肛門直腸[10]，腫瘤位置對MANEC具有重要的預(yù)后意義，位于闌尾的MANEC 預(yù)后較位于結(jié)直腸的好[11]。

MANEC 的診斷主要依靠病理和免疫組織化學(xué)。NEC 根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型[12-13]。有研究[14]報道，在胃腸NEC 中大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌的發(fā)病率分別為61%和39%，且分型不影響生存，也暫無根據(jù)該分型而不同的治理方案。對于病理診斷MANEC 大致有以下三點原則：⑴ 在HE 染色的背景下觀察到同時存在NEC 和非NEC 等兩種成分，這是診斷的基石；⑵ 當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌成分不存在時，即使最特異和最敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物免疫染色呈陽性（如CgA 和Syn），也不能考慮該診斷；⑶ 至少存在2 個及以上的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物染色陽性（最好是CgA、Syn、CD56、SSTR2 和INSM-1）[15-16]。在本研究中，13 例患者都完成了CgA、Syn 的檢測，部分完善了CD56、SSTR2 的免疫染色，結(jié)果顯示，Syn 的陽性率為100% （13/13），CgA 的陽性率為61.5% （8/13），CD56 的陽性率為85.7%（6/7），SSTR2 的陽性率為66.6%（2/3），該結(jié)果印證了即使觀察到了神經(jīng)內(nèi)分泌成分，神經(jīng)內(nèi)分泌成分標(biāo)志物也并非一定為陽性，因此需要上述所提到的多種要求來明確診斷；且CgA 相較于其他標(biāo)志物陽性率偏低，也驗證了Rindi 等[17]的觀點：CgA 在NET 中的表達(dá)趨于強烈且呈彌散分布；但在NEC 中表達(dá)微弱或根本不表達(dá)。免疫組織化學(xué)對于非神經(jīng)內(nèi)分泌成分的精準(zhǔn)識別有助于患者的管理及治療，對于轉(zhuǎn)移性MINEN，使用特異性標(biāo)志物（轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞角蛋白）可以提示原發(fā)部位[16]，本研究中共有7 例患者完善了消化道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子CDX-2 染色，結(jié)果均為陽性，并在肝轉(zhuǎn)移組織染色中也為陽性，因此可以提示該病變可能原發(fā)病灶為腸道。術(shù)前病理檢出神經(jīng)內(nèi)分泌病變的比例并不高，可能與內(nèi)鏡下所取標(biāo)本量少，取材表淺相關(guān)，建議采用內(nèi)鏡下腫塊多點取樣法，或針對存在如臟器轉(zhuǎn)移且具備穿刺條件情況下可行B 超引導(dǎo)下腫塊穿刺以獲得充足的標(biāo)本量。

在術(shù)前病理提示存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化或NEN存在的情況下，完善了以18F-OC 為顯像劑的PET/CT，均提示局部腸壁及腸旁淋巴結(jié)存在SSTR 表達(dá)增高的結(jié)果。大部分NEN 會表達(dá)生SSTR，其中主要表達(dá)的亞型為SSTR2，目前已人工合成穩(wěn)定性高的生長抑素類似物，并將其與放射性物質(zhì)（最常使用的為68GA）結(jié)合，可以結(jié)合SSTR 通過PET/CT檢查顯示腫瘤分布及轉(zhuǎn)移部位，指導(dǎo)臨床分期及后續(xù)治療管理，該特異性結(jié)合不僅可以用于診斷還發(fā)展為一種治療手段，即肽受體放射性核素治療（PRRT）[18]。除了生SSTR 激動劑外，目前也有相關(guān)生長抑素抑制劑對NEN 診斷和治療的研究，這些研究提示：拮抗劑比激動劑更有效地結(jié)合腫瘤中SSTR 位點，包括如乳腺癌、腎細(xì)胞癌等SSTR2 密度較低的腫瘤；更高的腫瘤攝取率和更好的腫瘤與背景的對比度，可改善圖像質(zhì)量和檢出率；更長的半衰期和更多的DNA 雙鏈的斷裂率[19]。在本研究中，選用的顯像劑為18F-OC，因為通過前瞻性對比研究發(fā)現(xiàn)，18F-OC 顯示出良好的生物分布[20]。

MANEC 的治療應(yīng)采用綜合治療，包括手術(shù)、術(shù)前及術(shù)后化療。一項回顧性研究[21]表明，病變部位在胃的MANEC 和NEC，在新輔助化療后可顯著延長其總生存（OS）期，新輔助化療組患者的OS 優(yōu)于手術(shù)組的患者（P=0.032）。具體而言，新輔助化療組的3年OS 率為68.8%，手術(shù)組為43.8%；新輔助化療組的5年OS 率為57.4%，手術(shù)組為28.5%。本研究中僅3 例行新輔助化療，其預(yù)后較同臨床分期的患者生存期長。根據(jù)文獻(xiàn)報道，手術(shù)治療的患者的預(yù)后優(yōu)于采取保守治療的患者（中位生存期：15 個月vs.86 個月，P＜0.001）[7]，對早期病變實行手術(shù)治療，能改善患者的生存期，Ⅰ、Ⅱ期5年生存率分別為100.0%、72.7%[2]，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，也應(yīng)參照腺癌或NEC 通過轉(zhuǎn)化治療提高M(jìn)ANEC 患者的手術(shù)實行率[14]。本研究中所有患者均接受了手術(shù)治療。MANEC 是一種惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時常已存在轉(zhuǎn)移。對于該種預(yù)后差、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高的疾病即使在R0切除術(shù)后仍需要系統(tǒng)的化療方案，但是目前針對于MANEC的化療方案暫無具體的指南及方案，因此有文章[14]提出可以根據(jù)術(shù)后標(biāo)本中的主導(dǎo)成分選擇化療方案。對于以NEC 占比成分較多的患者，可選用順鉑+依托泊苷，該方案被認(rèn)為是治療神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一線化療方案，卡鉑+依托泊苷、FOLFOX方案、順鉑+伊利替康等可作為備選方案[22-23]；對于以腺癌成分為主的患者，可使用目前已經(jīng)建立并且較完善的對于結(jié)直腸腺癌的化療方案，比如基于奧沙利鉑和氟尿嘧啶的化療[9,24]，另外研究[25]表明聯(lián)合貝伐珠單抗可延長無進(jìn)展生存（PFS）期和OS 期。本研究術(shù)后隨訪了解到9 例的后續(xù)治療，其中2 例因年齡較高或個人意愿未行化療，2 例使用了以奧沙利鉑和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，如FOLFOX4 （其中2 例聯(lián)合使用了貝伐珠單抗，1 例使用過順鉑+依托泊苷），2 例使用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案，如XELOX，1 例使用以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，如FORFIRI，1 例僅使用信迪利單抗，1 例僅使用順鉑+依托泊苷。我院的治療方案大致符合目前文獻(xiàn)所報道的內(nèi)容。不過僅1 例最近于2021年診斷的患者聯(lián)合序貫使用了EP、FOLFIRI 及貝伐珠單抗，且在術(shù)后12 個月仍處于穩(wěn)定狀態(tài)，推測聯(lián)合針對神經(jīng)內(nèi)分泌成分EP 方案和針對腺癌成分的奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案及貝伐珠單抗可能存在優(yōu)勢，有待進(jìn)一步的前瞻性研究驗證，對于單獨使用信迪利單抗的患者，他的生存期僅為6 個月，因為術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)雙下肢水腫，使用利尿劑對癥治療，身體狀況難以耐受化療，并在術(shù)后復(fù)查中發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，才選擇了姑息性免疫治療。關(guān)于信迪利單抗，它主要同其他藥物一起聯(lián)用，用于治療霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌[26]、不可切除性肝癌[27]。雖然有研究[28]表明在二線治療無效的NEN 中，信迪利單抗在對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療存在意義，但是仍需要后續(xù)研究驗證免疫治療對于MANEC 的有效性。

胃腸道MANEC 患者的中位生存期為75 個月（95%CI=60～128 個月），1、5、10年OS 率分別為83.6%、54.9%、44.9%；局部疾病患者的預(yù)后和中位生存期最好，遠(yuǎn)處疾病患者的生存時間比區(qū)域疾病患者短（18 個月vs.87 個月，P＜0.001）。高分化腫瘤患者的中位生存期顯著高于低分化和未分化腫瘤患者；接受手術(shù)的患者比接受保守治療的患者預(yù)后更好（中位生存期：15 個月vs.86 個月，P＜0.001）；在區(qū)域淋巴結(jié)陰性和腫瘤＞2 cm 的患者中也觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的生存改善；診斷年齡（＞60 歲），SEER 分期（區(qū)域和遠(yuǎn)距離），腫瘤分級（低分化和未分化），區(qū)域淋巴結(jié)陽性，手術(shù)，腫瘤大?。ǎ? cm） 和盲腸腫瘤部位都與胃腸道MANEC 病死率獨立相關(guān)[7]。La Rosa 等[29]在分析了27 例NEC 和12 例MANEC 的臨床病理學(xué)資料，單變量分析顯示，只有顯著的瘤周淋巴反應(yīng)、CD117 免疫反應(yīng)、血管侵犯和MSI/CIMP+狀態(tài)與預(yù)后顯著相關(guān)；多變量分析顯示，血管侵犯和CD117 免疫反應(yīng)性是獨立預(yù)后標(biāo)志物。Li 等[30]對8 005 例結(jié)直腸癌患者的生存期進(jìn)行統(tǒng)計分析后表明，腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的中位生存期分別為23.6、26.9、26.9 個月。本研究中，8 例患者的具體生存期（1、3年生存率分別為37.5%、25%），平均生存期為20.6 個月，中位生存期為13.5 個月，因此推測結(jié)直腸MANEC 預(yù)后較單純腺癌差。本研究中的預(yù)后要差于前文總結(jié)所得出的結(jié)論，可能因為本研究包含的病例中92.3%（12/13）存在淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且平均年齡＞60 歲，腫塊平均大?。? cm，92.3%（12/13）腺癌為中低分化。本研究中2 例生存期超過3年的患者的病理及臨床分期分別為ypT3N0M0、pT2N1M0 和Ⅱ、Ⅲa 期，浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均良好；另有1 例病理分級為pT3N0M0，臨床分期為Ⅱ期的患者在術(shù)后復(fù)查中發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移，最后的生存期僅為6 個月，因此推測生存期可能與臨床病理分期及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。

總之，診斷主要依據(jù)病理以及CgA、Syn、CD56、SSTR2 和INSM-1 等免疫組化染色，以奧曲肽為顯像劑的PET/CT 可增加該類疾病的檢出率，以改善結(jié)直腸MANEC 的治療管理方案及患者預(yù)后。治療原則為手術(shù)治療為主，化療為輔，化療方案聯(lián)合針對神經(jīng)內(nèi)分泌成分EP 方案和針對腺癌成分的奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案更可能有優(yōu)勢，PDL1 免疫治療對于晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌及MANEC 的療效有待進(jìn)一步臨床試驗驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜立主要負(fù)責(zé)資料收集和論文的撰寫；陳子華主要負(fù)責(zé)對論文內(nèi)容修改和審校。