劉 騰 綜述,盧俊宇,何 松審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科,重慶400010)

門靜脈高壓是許多致命并發(fā)癥的基礎,急性靜脈曲張出血是門靜脈高壓患者常見危及生命的并發(fā)癥,也是肝硬化患者死亡的主要原因[1]。每年肝硬化并發(fā)食管胃靜脈曲張出血的發(fā)生率為10%～15%,目前肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者的死亡率有所改善,但6周病死率仍高達15%～25%,在未經治療的情況下60%患者會發(fā)生再出血[2-3]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG) 在評估肝硬化并發(fā)癥中具有重要的價值,正常值為3～5 mmHg。門靜脈高壓最初在絕大多數患者中無癥狀,失代償期肝硬化時HVPG明顯升高,伴有門腔側支循環(huán)形成,可能導致靜脈曲張出血、腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝腎綜合征等臨床表現。本文主要闡述門靜脈高壓的測定方法,包括實驗室檢查、影像學檢查、HVPG測定及內窺鏡檢查等方法。

1 實驗室檢查

在臨床工作中,血清纖維化標志物用于初步評估門靜脈高壓是簡單快捷的。到目前為止,已有較多血清肝纖維化指標用于預測患者的肝硬化門靜脈高壓,雖然肝纖維化直接血清標志物有助于提高肝纖維化診斷,但是與門靜脈高壓的相關性并不佳。WANG等[4]認為AST、PLT等肝纖維化間接指標與門靜脈高壓相關,在肝纖維化無創(chuàng)診斷模型中,King評分、APRI評分和Lok評分在預測臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH)具有較好的準確性,但陰性預測值較低,不能用于評估輕度門靜脈高壓患者。此外一項研究發(fā)現基于肝臟硬度、PLT和總膽紅素的新模型,可用于排除高危靜脈曲張,因此避免了代償期肝硬化患者不必要的胃鏡檢查[5]。其他實驗室檢查方法,如吲哚菁綠(ICG)是一種水溶性染料,ICG清除率是反映肝實質功能和肝血流的定量肝功能試驗。一項前瞻性觀察性研究發(fā)現,肝硬化患者ICG 15 min滯留率和HVPG呈線性相關,且ICG 15 min滯留率預測門靜脈高壓的能力不受肝硬化原因影響[6]。近期一項研究通過探索膽汁酸與門靜脈高壓的關系,發(fā)現血清牛黃鵝去氧膽酸(TCDCA)的水平與HVPG相關,對預測CSPH具有較高的潛力,但是臨床用于門靜脈高壓的無創(chuàng)評估還需更多的驗證[7]。因此實驗室檢查方法可協助診斷肝纖維化,聯合應用可協助肝硬化門靜脈高壓的診斷,但用于診斷門靜脈高壓的準確性相對于HVPG測定較低,還需要更多的研究來驗證。

2 影像學檢測

2.1 超聲

超聲檢查是評估慢性肝病患者的主要手段,灰階超聲可以評估肝臟形態(tài)、肝實質回聲、脾臟大小、門靜脈擴張和血栓形成及側支循環(huán)等,多普勒超聲可以評估門靜脈速度等,上述參數可以協助診斷肝纖維化,但與HVPG的相關性較差[8]。而瞬時彈性成像(transient elastography,TE)和實時剪切波彈性成像(real-time shear-wave elastography,RT-SWE)則是預測肝硬化門靜脈高壓的常用方法。KUMAR等[9]研究證實TE可用于評估肝硬化門靜脈高壓,在TE≥21.6 kPa時具有較高的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性,并且TE和HVPG呈正相關,TE值隨著門靜脈壓力增加逐漸增加。與TE比較,SWE診斷肝硬化門靜脈高壓價值更高,可能是TE檢測結果易受肥胖、肋間隙較窄、腹水、代謝性疾病等因素影響,且不能顯示二維圖像[10]。另外,超聲彈性成像測量肝臟硬度和脾臟硬度可以用于預測肝硬化門靜脈高壓。一項研究納入了140例CSPH患者,并調查了肝臟硬度測定值(LSM)在門靜脈高壓患者中的診斷性能,發(fā)現LSM與門靜脈高壓的發(fā)生明顯相關[11]。有研究發(fā)現,LSM≥25 kPa對診斷CSPH有88.9%的特異性,而PLT≥150×109/L聯合LSM≤15 kPa對排除CSPH有100%的敏感性[12]。有研究采用2D-SWE測量大鼠的肝臟硬度和脾臟硬度,發(fā)現脾臟硬度可能比肝臟硬度更有效的預測門靜脈高壓。但是,脾臟硬度測量需要專用設備,另外脾臟較小,TE評估脾臟硬度失敗的可能性高于評估肝臟硬度的可能性,可能無法替代已經過驗證且容易獲得的肝臟硬度測量[13-15]。故超聲彈性成像被認為是測量肝臟、脾臟硬度并隨后判斷是否存在門靜脈高壓的一種安全有效的方法,也是一種非侵入性、便宜且應用廣泛的檢測方法,但是目前仍不足以替代HVPG。

2.2 CT

CT在臨床上常用于肝硬化門靜脈高壓患者食管胃靜脈曲張的評估,可以為靜脈曲張和側支循環(huán)提供直接清楚的影像,減少不必要的內窺鏡檢查,在評價食管胃靜脈曲張及相應血流動力學上發(fā)揮了重要作用。QI等[16]在三維重建模型和計算流體動力學分析的基礎上開發(fā)了一種基于CT血管造影圖像的計算模型(虛擬HVPG),評估門靜脈不同部位的壓力,它預測CSPH的AUC為0.83,在驗證隊列中AUC為0.89,同時與TE、基于CT的門靜脈壓力評分、門靜脈直徑等其他無創(chuàng)檢查相比,虛擬HVPG表現出良好的性能,并且與侵入性HVPG具有一致性。另外,YU等[17]納入完善了HVPG測量和腹部增強CT的潛在肝硬化患者,開發(fā)了一種基于CT放射組學的HVPG定量模型(aHVPG),并通過內外部驗證證實了該模型在不同HVPG分期(≥10 mmHg、≥12 mmHg、≥16 mmHg和≥20 mmHg)上具有良好的準確性,可能有助于臨床醫(yī)生初步評估并發(fā)癥的風險。但是虛擬HVPG的血管造影不夠個性化,且入組患者中缺乏CSPH、輕度門靜脈高壓患者,需要更多的研究進一步驗證其臨床實用性。在一項前瞻性多中心研究中,LIU等[18]通過提取納入人群門靜脈CT圖像的放射組學特征開發(fā)了無創(chuàng)放射組學模型(稱為CSPH的rHVPG),在診斷CSPH上獲得了滿意的效果,且在外部驗證獲得較高敏感性和特異性。WAN等[19]通過測量CT下食管曲張靜脈的相關參數:食管靜脈曲張等級、直徑、截面積、體積及脾靜脈、胃左靜脈直徑等來預測食管靜脈曲張的嚴重程度,均有較高的敏感性及特異性。同樣還有基于CT的深度卷積神經網絡模型的建立,在識別CSPH有著較高的準確性、敏感性、特異性[20]。因此基于放射組學和人工智能所開發(fā)的相關HVPG檢測具有較高的準確性。而在臨床診斷肝硬化食管胃靜脈曲張患者常選擇胃鏡檢查,CT與胃鏡檢查對診斷食管胃靜脈曲張具有良好的一致性,且CT能夠發(fā)現內鏡無法發(fā)現的腔外靜脈分流情況,但其對一些較輕的食管胃靜脈曲張可能造成假陰性結果[21]。CT有著無創(chuàng)、重復性、便捷等特點,還能清楚地顯示靜脈曲張的程度,基于CT所開發(fā)的相關HVPG檢測具有較高的準確性,因此CT在診斷肝硬化門靜脈高壓上有較高的臨床應用價值,但尚需進一步多中心前瞻性對照研究予以驗證,且CT具有電離輻射,對于需要長期隨訪的患者有一定的風險。

2.3 MRI

MRI與CT一樣可直接顯示食管胃靜脈曲張,且沒有電離輻射的風險。MRI可通過對門靜脈系統的不同層面進行分期掃描,定量測定其內血液的流速、流量,進而在更全面的空間上顯示門靜脈系統內部的血管分布狀況[22]。MESROPYAN等[23]評估了用于門靜脈高壓無創(chuàng)評估的不同MRI參數,發(fā)現脾臟細胞外體積分數與門靜脈壓力(r=0.72,P<0.001)和HVPG(r=0.50,P=0.003)相關,且肝臟細胞外體積分數在CSPH方面同樣表現出較高的診斷性能,因此MRI衍生的細胞外體積分數值可能是評估和監(jiān)測門靜脈壓力的潛在新標志物,但是此研究均為終末期肝病和CSPH的患者,關于更廣泛的肝硬化患者門靜脈壓力的診斷性能不清楚。而在PALANIYAPPAN等[24]的一項研究中,將所有懷疑CSPH并接受HVPG測量的患者納入研究人群,評估患者中肝脾縱向弛豫時間、肝臟和脾臟灌注,以及門靜脈、內臟和側支循環(huán)中血流的MR參數,發(fā)現縱向弛豫時間、脾動脈速度與HVPG相關,并且在驗證隊列中證實。LIU等[25]開發(fā)了一種基于非增強MRI對肝臟表面結節(jié)進行量化的評分:CHESS-DIS評分,它與HVPG呈正相關,且在訓練組與驗證組有較高的準確性與一致性,可用于檢測肝硬化患者的CSPH。同樣還有基于MRI的深度卷積神經網絡模型的建立,在識別CSPH有著較高的準確性、敏感性、特異性[20]。MRI在肝硬化門靜脈高壓上有較高的診斷性能,可用于評估和隨訪門靜脈高壓患者,但與CT相同的是,在診斷肝硬化門脈高壓上需要更多的研究予以驗證,且與TE相比較昂貴,可能會限制其在臨床實踐中的應用。

3 HVPG測定

門靜脈高壓患者隨著病情進展,門靜脈壓力逐漸增高,因此測量門靜脈壓力有著重要的臨床意義[26]。HVPG是評估肝硬化門靜脈壓力較準確的方法,而肝靜脈插管是目前測量HVPG的標準技術,通過計算出肝靜脈楔壓(WHVP)和肝靜脈游離壓(FHVP)之間的差值,反映門靜脈和腹腔靜脈壓力差,且不受腹內壓升高(如腹水、肥胖、積氣)的影響,更能準確反映肝硬化患者的門靜脈壓力[27]。有研究顯示,HVPG≤5 mmHg是正常的,而HVPG>5 mmHg則可診斷門靜脈高壓,HVPG≥10 mmHg代表CSPH,提示肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張出血、肝硬化失代償、肝細胞癌的發(fā)生和肝細胞癌患者肝切除術后失代償的風險升高[28-29]。LA MURA等[29]通過隨訪193例肝硬化患者非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)+食管靜脈曲張?zhí)自g(EVL)前與術后HVPG變化、再出血及無移植存活率情況,發(fā)現肝性腦病患者的生存率低于非肝性腦病患者(40%vs.63%,P=0.005),在腹水和/或肝性腦病患者中,開始NSBBs治療前HVPG>16 mmHg,以及持續(xù)對NSBBs缺乏足夠的血流動力學應答(未能將HVPG降低至基線的20%,或HVPG≤12 mmHg)是高危靜脈曲張的特征,因此僅在腹水和/或肝性腦病患者中測量HVPG變化,從而減少了不必要的HVPG檢測,并根據實際情況選擇積極治療,可減少再出血和死亡率。另外PATERNOSTRO等[30]發(fā)現基線HVPG≥20 mmHg、Child-Pugh B/C期和MELD評分≥15分是肝硬化和靜脈曲張患者失代償、死亡的預測因素。雖然不同的研究得出了不同HVPG的危險分層截斷值,但基于目前證據,HVPG可能是肝硬化門靜脈高壓患者風險分層的可靠指標。同時,門靜脈壓力的變化對預后有著顯著的重要性,NSBBs應答中HVPG的降低證明可以防止第1次靜脈曲張出血、腹水的發(fā)展和死亡,在CSPH患者中NSBBs的使用可提高代償期肝硬化患者的生存率[2,31]。雖然目前HVPG已經被公認為是肝硬化門靜脈高壓測量的金標準,但一項研究顯示HVPG與病毒和酒精相關性肝硬化患者門靜脈壓力相關,在HVPG<10 mmHg時不會出現失代償,而在非酒精性脂肪性肝病患者中可能出現失代償[32]。BAI等[33]對肝硬化患者已發(fā)表的隨機對照試驗進行了檢索,比較了患者基線和干預后的HVPG水平,發(fā)現HVPG的可重復性較高。盡管HVPG具有安全性和可重復性,但還存在一定的局限性,如HVPG只能間接測量門靜脈壓力,在測量過程中是有創(chuàng)的,風險高,同時需要有經驗的醫(yī)師操作,因此臨床推廣困難,同時HVPG相較于其他無創(chuàng)檢查昂貴。由于近年來門靜脈壓力無創(chuàng)檢測方法的快速發(fā)展,雖然HVPG測量是一種評估門靜脈壓力、評估治療效果和指導臨床治療的侵入性方法,但HVPG在臨床實踐中仍然是不可替代的。

4 內窺鏡檢查

臨床診斷肝硬化食管胃靜脈曲張多選擇胃鏡檢查,能準確地顯示出曲張的靜脈,明確靜脈曲張程度,診斷準確率高,能夠對靜脈曲張出血風險進行評估。食管胃靜脈曲張的發(fā)展需要10～12 mmHg的HVPG,HVPG與食管靜脈曲張的內鏡分級呈正相關,且使用球囊導管經頸靜脈HVPG測量(B-HVPG)相關性強于使用末端全導管經頸靜脈HVPG測量(EH-HVPG),但是食管靜脈曲張的分級是基于內鏡醫(yī)生的主觀判斷而不是定量測定[14,34]。另外,SUN等[35]開發(fā)了內窺鏡光纖壓力傳感器,并通過體外實驗、動物實驗、體內實驗驗證,得出了靜脈曲張的壓力,但是并未與HVPG進行對比,且受到食道蠕動的影響,很難對輕度靜脈曲張進行測量。一項研究發(fā)現,超聲內鏡引導的門靜脈壓力梯度(EUS-PPG)和HVPG/PPG(經頸靜脈入路進行)分別為(18.07±4.32)mmHg和(18.82±3.43)mmHg,兩種方法的Pearson相關系數為0.923(P<0.001),可以看出EUS-PPG 是一種較準確評估門靜脈高壓的方法,因此有可能作為肝臟疾病HVPG測量的補充,但是該研究樣本量較小,HVPG測量是在意識清醒的患者中進行的,而EUS-PPG測量是在處于中度鎮(zhèn)靜的患者中進行的,同時該技術不適用于門靜脈高壓伴有中重度腹水的患者[36]。因此,目前胃鏡檢查是食管胃靜脈曲張診斷的金標準,靜脈曲張的出現確定了門靜脈高壓的存在,可用于靜脈曲張患者的隨訪及評估,用于臨床診斷門靜脈高壓仍需更多的研究證實。

5 小 結

在代償期肝硬化患者中,門靜脈高壓的診斷對于預防肝硬化失代償是必要的。目前HVPG仍然是診斷肝硬化相關門靜脈高壓的金標準,但是測定風險較高,操作難度較大,很難在臨床上應用推廣。另外肝硬化門靜脈高壓無創(chuàng)測量方法較多,血清學檢測、超聲、CT、MRI等無創(chuàng)檢查對肝硬化門靜脈高壓有一定的預測價值,且方法間各有利弊,均無法完成對門靜脈壓力的定量測定。目前超聲測量脾臟硬度值,基于放射組學和人工智能所開發(fā)的相關HVPG檢測具有較高的準確性,MRI的新技術也在不斷完善,因此采用無創(chuàng)方法診斷門靜脈高壓具有重要的臨床意義,在臨床工作中也可適當聯合運用無創(chuàng)指標以獲得更好的預測價值,并在臨床上得到廣泛應用。