鐘慧雅,蔡?hào)|紅,陳桐楷,宋雅芳,李嵐其,柯鈴鈴

(廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510405)

重癥肌無(wú)力主要是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病。該病臨床表現(xiàn)是部分或全身骨骼肌無(wú)力和易疲勞,程度從輕度眼部癥狀到呼吸功能不全,重癥肌無(wú)力相關(guān)合并癥發(fā)生率及重癥肌無(wú)力危象病死率較高,病情容易反復(fù),遷延不愈。目前西醫(yī)對(duì)重癥肌無(wú)力的治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、胸腺切除術(shù)和單抗藥物如依庫(kù)珠單抗、利妥昔單抗[1]。中國(guó)重癥肌無(wú)力發(fā)病率估計(jì)為(1.55～3.66)/10萬(wàn),而我國(guó)南方的重癥肌無(wú)力發(fā)病率為(2.19～11.07)/10萬(wàn),女性患病率高于男性,平均每次住院費(fèi)用為2 526～2 673美元[2]。重癥肌無(wú)力病程長(zhǎng)、病情反復(fù),對(duì)患者生活造成極大影響并給家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)重癥肌無(wú)力病名,但重癥肌無(wú)力的不同臨床表現(xiàn)可對(duì)應(yīng)中醫(yī)的不同證型,如單純眼肌型中眼外肌麻痹出現(xiàn)眼瞼無(wú)力、下垂為“瞼廢”,出現(xiàn)復(fù)視為“視岐”;咽喉肌受累出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難屬“喑痱”;四肢肌無(wú)力為“痿證”;發(fā)生重癥肌無(wú)力危象出現(xiàn)呼吸困難為“大氣下陷”等[3]?！端貑?wèn)·痿論》 曰“脾主身之肌肉”,《靈樞·本神》有“脾氣虛則四肢不用”的記載。脾為后天之本主運(yùn)化,是維持機(jī)體功能活動(dòng)的基礎(chǔ)。營(yíng)衛(wèi)二氣皆賴脾胃運(yùn)化的水谷精微化生而成,可營(yíng)養(yǎng)全身五臟六腑、四肢百骸。《證治準(zhǔn)繩》亦云:“痿者,氣之軟弱也,肢體沉重而瘦弱難行也?！本€粒體是肌肉能量的來(lái)源,通常被稱為細(xì)胞的“發(fā)電站”,骨骼肌運(yùn)動(dòng)的正常功能依賴于線粒體的結(jié)構(gòu)與功能的正常與否。維持最佳線粒體含量和功能對(duì)骨骼肌健康至關(guān)重要,線粒體功能的維持依賴于線粒體生物發(fā)生過(guò)程和線粒體質(zhì)量控制過(guò)程的平衡,線粒體自噬在線粒體質(zhì)量控制中起著重要的作用[4]。通過(guò)線粒體自噬去除功能障礙的線粒體以達(dá)到維持骨骼肌良好的運(yùn)動(dòng)功能[5]。線粒體自噬及其調(diào)控分子機(jī)制的相關(guān)研究已成為學(xué)者們的關(guān)注熱點(diǎn),但是有關(guān)脾虛證、重癥肌無(wú)力及線粒體自噬調(diào)控的分子機(jī)制三者之間相關(guān)性的研究仍較少。因此,本文將基于“脾藏肌肉之氣”理論探討線粒體自噬與重癥肌無(wú)力的相關(guān)性,以期進(jìn)一步闡明健脾益氣法治療重癥肌無(wú)力的作用機(jī)制。

1 “脾藏肌肉之氣”理論

1.1脾主肌肉 “脾藏肌肉之氣”理論源于《素問(wèn)·平人氣象論篇》:“臟真濡于脾,脾藏肌肉之氣也?！逼⒅骱筇熘?為氣血化生之源,濡潤(rùn)周身臟腑、四肢百骸?！端貑?wèn)·痿論篇》中記載“脾主身之肌肉”,《素問(wèn)·五臟生成篇》云“脾之合肉也”。脾主肌肉是指脾通過(guò)將水谷化為精微,化生氣血,并運(yùn)送布散到肌肉之中,以營(yíng)養(yǎng)肌肉,提供肌肉活動(dòng)所需的能量,使肌肉豐滿發(fā)達(dá),壯實(shí)有力,以維持肌肉的正常功能?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》曰:“脾病者,身重,善饑肉痿,足不收,行善瘈 ,腳下痛?！薄端貑?wèn)·氣交變大論》曰:“其眚四維,其臟脾,其病內(nèi)舍心腹,外在肌肉四肢?！比羝馓撍?主運(yùn)化功能失職,水谷精微生成或轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,四肢、肌肉失去滋養(yǎng),則肌肉消瘦、痿軟,四肢無(wú)力,甚則痿廢不用。肌肉的壯實(shí)和運(yùn)動(dòng)功能與脾密切相關(guān)。

1.2脾主營(yíng)衛(wèi)之氣與痿證密切相關(guān) 《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》云:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳與肺,五臟六腑,皆以受氣,其清者為營(yíng),濁者為衛(wèi),營(yíng)在脈中,衛(wèi)在脈外,營(yíng)周不休,五十而復(fù)大會(huì),陰陽(yáng)相貫,如環(huán)無(wú)端?！睜I(yíng)衛(wèi)二氣因陰陽(yáng)性質(zhì)的不同一分為二。性質(zhì)清者為營(yíng),性質(zhì)屬陰,行于脈中;性質(zhì)濁者為衛(wèi),性質(zhì)屬陽(yáng),行于脈外。二者共同環(huán)繞人體周身,分布于五臟六腑、四肢百骸,是人體生命活動(dòng)重要的物質(zhì)與功能基礎(chǔ)?！端貑?wèn)·痹論篇》載:“榮者,水谷之精氣也,和調(diào)于五臟,灑陳于六腑,乃能入于脈也,故循脈上下,貫五臟絡(luò)六腑也。衛(wèi)者,水谷之悍氣也,其氣剽疾滑利,不能入于脈也,故循皮膚之中,分肉之間,熏于肓膜,散于胸腹?！睜I(yíng)衛(wèi)二氣皆是中焦脾胃運(yùn)化生成的水谷精微之氣,是人體生命所不可缺少的。營(yíng)氣為水谷精微之精華部分,行于脈中,貫通于五臟,營(yíng)養(yǎng)于六腑,又聯(lián)絡(luò)于六腑,具有柔和地滋養(yǎng)、濡潤(rùn)人體五臟六腑、全身百骸的作用。衛(wèi)氣為水谷精微之剽悍部分,其性剽悍滑疾,循行脈外,具有充養(yǎng)、防御、溫煦周身的作用。脾藏肌肉之氣,可見脾不僅可以直接濡養(yǎng)肌肉,亦可通過(guò)調(diào)節(jié)布散于肌肉的營(yíng)衛(wèi)之氣,以達(dá)到充養(yǎng)肌肉、維持其運(yùn)動(dòng)功能的目的。見圖1。

圖1 脾-營(yíng)衛(wèi)二氣-肌肉之間關(guān)系

營(yíng)衛(wèi)之氣與痿證發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。邪從皮毛而入,溫?zé)釢裥岸厩忠u,可致肺熱葉焦,經(jīng)脈阻滯,肌肉不仁,而發(fā)痿證。《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》記載:“肺者……其華在毛,其充在皮?！逼つw毛孔之開闔為衛(wèi)氣所管,衛(wèi)氣和則開適度、內(nèi)外調(diào)達(dá)、邪不能害、分肉解利、腠理致密?！毙l(wèi)氣是機(jī)體正氣的重要組成部分,有防御作用,行于外可溫養(yǎng)、護(hù)衛(wèi)肌表,防邪氣入侵;行于內(nèi)可溫養(yǎng)、保護(hù)臟腑、四末,保障正常生理功能[6]。衛(wèi)氣和則腠理致密,可壯實(shí)肌肉以抵御外邪。久病生瘀,瘀血阻滯經(jīng)脈,經(jīng)脈失于濡養(yǎng),四肢不得滋養(yǎng)發(fā)為痿。營(yíng)在脈中,氣行則血行,營(yíng)氣和則瘀血通。營(yíng)氣循經(jīng)而行,隨血流運(yùn)行至全身各處,內(nèi)榮于五臟六腑而外榮養(yǎng)于四末,流注于四肢肌肉,起到滋潤(rùn)、濡養(yǎng)的作用,為肌肉維持生理功能提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。有學(xué)者提出“營(yíng)衛(wèi)痿證模型”,認(rèn)為痿證發(fā)生本在營(yíng)衛(wèi)[7]。另有學(xué)者認(rèn)為“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”是通過(guò)針刺陽(yáng)明經(jīng)腧穴、施以補(bǔ)瀉手法以調(diào)營(yíng)衛(wèi)之氣,從而起到治療痿證的作用[8]。

2 線粒體自噬的內(nèi)涵

2.1自噬與線粒體自噬概述 自噬是真核生物細(xì)胞通過(guò)溶酶體,處理過(guò)剩、衰老、受損蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)復(fù)合物、細(xì)胞器,進(jìn)行分解和回收的過(guò)程,是使細(xì)胞能更好地適應(yīng)環(huán)境變化如缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥刺激等和維持穩(wěn)態(tài)的一種細(xì)胞保護(hù)性程序。自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。線粒體是細(xì)胞生命活動(dòng)的“動(dòng)力站”,是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所,通過(guò)三羧酸循環(huán)等方式進(jìn)行三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的能量代謝,產(chǎn)生機(jī)體可直接利用的能量載體 ATP,為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量物質(zhì)。Lemasters[9]在 2005 年首次提出“線粒體自噬”的概念。線粒體自噬屬于巨自噬的一種,通過(guò)自噬能選擇性地清除功能障礙或不需要的線粒體,從而維持細(xì)胞內(nèi)線粒體的質(zhì)量和數(shù)量的平衡,對(duì)維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。線粒體是動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器,存在于不斷融合和分裂高度互連的網(wǎng)絡(luò)中[10]。線粒體的融合和分裂受到嚴(yán)格的調(diào)控,通過(guò)消除和防止受損線粒體的積累來(lái)維持健康的線粒體群體是必要的。維持功能良好的線粒體群體需要線粒體自噬來(lái)調(diào)控。

2.2基于PINK1/Parkin的線粒體自噬經(jīng)典調(diào)控機(jī)制 近年來(lái),線粒體自噬的分子機(jī)制以及相應(yīng)調(diào)控機(jī)制的研究引起廣大學(xué)者的關(guān)注。目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)多種線粒體自噬途徑,其中PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬信號(hào)通路研究較為成熟,也發(fā)現(xiàn)了通過(guò)B淋巴細(xì)胞瘤-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)、Nip樣蛋白(NIX/BNIP3L)和FUN14結(jié)構(gòu)域蛋白1(FUNDC1)等有自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3 (LC3)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LIR)的線粒體外膜蛋白直接與 LC3 相結(jié)合發(fā)揮作用介導(dǎo)的線粒體自噬信號(hào)通路。

Parkin是胞質(zhì)的E3泛素-蛋白連接酶,可以啟動(dòng)受損的線粒體進(jìn)行自噬程序。PINK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶,能磷酸化Parkin和泛素(Ub)。PINK1位于Parkin的上游,可促進(jìn)Parkin由細(xì)胞質(zhì)到線粒體的轉(zhuǎn)位和線粒體自噬。在線粒體健康的細(xì)胞中,PINK1水平較低,因PINK1移位后,PINK1的跨膜片段被釋放到胞質(zhì)溶膠中,并很快被一個(gè)N端規(guī)則泛素連接酶快速泛素化并通過(guò)蛋白酶體降解[11]。當(dāng)線粒體受損或線粒體膜電勢(shì)丟失時(shí),PINK1切割降解被阻斷,導(dǎo)致積累的PINK1的定位在線粒體外膜上。PINK1募集胞質(zhì)中的Parkin轉(zhuǎn)位到受損的線粒體外膜表面,并可通過(guò)磷酸化Parkin泛素樣(UBL)結(jié)構(gòu)域直接激活,活化的PINK1磷酸化并激活Parkin的E3泛素-蛋白連接酶活性[12]。因Parkin 的E3泛素-蛋白連接酶活性,同時(shí)將泛素連接到位于線粒體的底物上,引起膜上蛋白泛素化。其中Parkin介導(dǎo)的泛素化有助于自噬相關(guān)蛋白TAX1BP1、NDP52、OPTN、NBR1和p62/SQSTM1等具有泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(UBD)的蛋白[13-14]識(shí)別并結(jié)合線粒體上的泛素化蛋白,并利用泛素化蛋白的LIR與LC3相互作用,與自噬體膜結(jié)合,受損線粒體被自噬體吞噬, 最終在溶酶體中降解,完成受損線粒體的自噬(見圖2)。LC3分為Ⅰ型和Ⅱ型,通常LC3在細(xì)胞質(zhì)中以LC3-Ⅰ的形式存在,自噬發(fā)生時(shí)LC3-Ⅰ的一部分轉(zhuǎn)化為膜結(jié)合的LC3-Ⅱ,LC3-Ⅱ的量與自噬體形成程度成正比[15],可通過(guò)檢測(cè)LC3-Ⅱ或LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ的比值了解自噬程度。

2.3線粒體自噬與重癥肌無(wú)力等神經(jīng)肌肉病的關(guān)系 線粒體是維持骨骼肌功能正常的關(guān)鍵細(xì)胞器,線粒體在重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[16]。線粒體的生物發(fā)生和通過(guò)線粒體自噬的選擇性降解及整合對(duì)保持肌肉健康至關(guān)重要,這些平衡的破壞可能導(dǎo)致肌肉生物能學(xué)的改變和肌肉質(zhì)量和功能的損失[17]。Parkin是參與線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵因素,不僅通過(guò)促進(jìn)受損線粒體的分裂,也通過(guò)促進(jìn)線粒體融合蛋白的降解來(lái)抑制受損線粒體的融合來(lái)維持線粒體網(wǎng)的質(zhì)量,Parkin的缺失可致骨骼肌線粒體功能障礙、骨骼肌萎縮[18]。研究表明[19],Parkin基因的敲除導(dǎo)致骨骼肌肌纖維收縮損傷和線粒體功能的嚴(yán)重受損,Parkin對(duì)于維持骨骼肌中正常的線粒體功能是必不可少的。PINK1基因敲除的大鼠存在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)的黑質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行性變性,多巴胺能神經(jīng)元減少,伴有握力下降及運(yùn)動(dòng)功能協(xié)調(diào)障礙[20]。在肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)中,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其調(diào)控的神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)發(fā)生病理改變,而線粒體自噬對(duì)于維持神經(jīng)肌肉接頭功能有重要作用[21-22]。線粒體功能障礙在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)肌肉受損前發(fā)生,提示其可能為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的病理因素[23]。在DMD動(dòng)物模型及DMD患者的骨骼肌中,參與線粒體自噬的相關(guān)基因PINK1、PARK2、BNIP3表達(dá)顯著降低,線粒體自噬功能受損,導(dǎo)致線粒體功能障礙[24]。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn),MG患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+T,Tregs)可能存在線粒體自噬小體成熟障礙,線粒體自噬減少,自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ的表達(dá)降低。陽(yáng)玉潔等[26]發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)線粒體受損細(xì)胞比例較正常對(duì)照組明顯增高。與MG組比較,加入線粒體自噬激活劑羰基氰化物間氯苯腙(CCCP)的MG組受損線粒體減少,而使用線粒體自噬抑制劑環(huán)孢素(CsA)培養(yǎng)的MG組則顯示Tregs能量代謝紊亂加劇,受損線粒體增加。

圖2 PINK1/Parkin通路介導(dǎo)線粒體自噬過(guò)程示意圖

3 基于線粒體自噬對(duì)中醫(yī)“脾-線粒體相關(guān)”的再認(rèn)識(shí)

脾為后天之本、氣血生化之源,脾主運(yùn)化,化氣生血,布散水谷精微、津液,以滋潤(rùn)、濡養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸,供給機(jī)體生命活動(dòng)所需的物質(zhì)及能量。脾氣充足、脾陽(yáng)旺盛,則運(yùn)化功能正常,供能充足,各司其職。線粒體是細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行能量合成的細(xì)胞器,能量轉(zhuǎn)化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等在其內(nèi)進(jìn)行。線粒體是單個(gè)細(xì)胞乃至整個(gè)生命體進(jìn)行需氧、需能活動(dòng)的樞紐和核心。脾氣充足,運(yùn)化生成能量物質(zhì)與線粒體供能的功能不謀而合。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),正常大鼠海馬神經(jīng)元中線粒體在電鏡下可觀察到明顯的自噬現(xiàn)象,而脾虛大鼠的線粒體存在嵴減少和空泡化,并且自噬現(xiàn)象較少,PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)下降和LC3-Ⅱ/Ⅰ比值降低[27]。脾氣虛時(shí)大鼠的海馬神經(jīng)元線粒體的穩(wěn)態(tài)受到損害,自噬水平下降,可導(dǎo)致海馬對(duì)胃腸道的調(diào)控能力減弱[28],影響胃腸道的消化吸收功能。脾虛證的大鼠海馬神經(jīng)元中的線粒體的能量代謝障礙,海馬神經(jīng)元損傷可影響脾主運(yùn)化的功能,使脾虛者更虛。此外,有研究發(fā)現(xiàn),脾氣虛時(shí)大鼠胃黏膜細(xì)胞線粒體的膜電位下降,且線粒體中的PINK1、Parkin、LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)低于正常大鼠,而p62蛋白表達(dá)上升,可見脾氣虛證的大鼠胃黏膜細(xì)胞的線粒體自噬平衡受到破壞,自噬水平降低,其PINK1-Parkin自噬通路受到一定的抑制,導(dǎo)致線粒體內(nèi)嵴明顯減少和ATP合成減少,提示脾虛證伴隨著線粒體的失衡[29]。線粒體質(zhì)量控制與線粒體自噬密不可分,亦與脾主運(yùn)化緊密相關(guān)。脾氣虛時(shí),線粒體自噬穩(wěn)態(tài)被打破,線粒體自噬能力的下降,使線粒體能量代謝障礙,為機(jī)體供能不足,可致機(jī)體功能失調(diào)。

4 健脾益氣法是調(diào)控脾虛重癥肌無(wú)力線粒體自噬的有效治法

《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論篇》曰:“四肢皆稟氣于胃,而不得至經(jīng),必因于脾,乃得稟也?！彼闹枰玫綇奈甘芗{、腐熟水谷化生的水谷精微之氣的營(yíng)養(yǎng),但是精微之氣不能直接達(dá)于四肢,依賴于脾氣的運(yùn)化作用才能使四肢得到水谷精微之氣的滋養(yǎng)、氣血津液之氣的濡養(yǎng)、營(yíng)衛(wèi)之氣的溫養(yǎng)。脾虛則運(yùn)化不能,在線粒體可表現(xiàn)為線粒體生物合成功能失調(diào)、線粒體自噬水平低下,四肢乏源則失用。

Wu等[30]發(fā)現(xiàn)四君子湯可能通過(guò)提高線粒體呼吸鏈酶活性和線粒體ATP含量對(duì)自身免疫性重癥肌無(wú)力大鼠腓腸肌線粒體和神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)有修復(fù)作用,且實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示四君子湯療效優(yōu)于強(qiáng)的松。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)高劑量健脾益氣方藥強(qiáng)肌健力方干預(yù)后,實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力(EAMG)大鼠骨骼肌中線粒體融合分裂相關(guān)基因Mfn1、OPA1、Drp1、Fis1的mRNA及蛋白表達(dá)較模型組EAMG大鼠顯著升高,可在一定程度上修復(fù)EAMG大鼠骨骼肌肌原纖維和線粒體的結(jié)構(gòu),恢復(fù)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ～Ⅳ酶活性,并且可能通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC-1α信號(hào)通路,促進(jìn)線粒體生物合成發(fā)生,從而改善MG的癥狀[31-32]。亦有研究發(fā)現(xiàn),與正常大鼠相比,EAMG大鼠骨骼肌線粒體的ATP 酶活性明顯降低,骨骼肌損傷明顯,經(jīng)強(qiáng)的松及葛根及其配伍復(fù)方治療后均可在一定程度上修復(fù)骨骼肌,提高ATP酶活性及促進(jìn)肌肉生成調(diào)控因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)的表達(dá),以健脾益氣、祛濕活血的葛芪參妙組 (葛根、黃芪、丹參和四妙散)改善最為明顯[33-34]。

黃琳文等[35]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘了補(bǔ)中益氣湯通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療MG,主要涉及調(diào)節(jié)活性氧代謝過(guò)程、DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性調(diào)節(jié)、脂多糖反應(yīng)等生物過(guò)程。徐鵬等[36]運(yùn)用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療MG多以補(bǔ)虛為主,兼以清熱、祛濕、解毒為法,組方核心為補(bǔ)中益氣湯。臨床研究發(fā)現(xiàn)嶺南地區(qū)的重癥肌無(wú)力患者皆以脾虛證為主,伴隨濕熱證、腎陰虛或腎陽(yáng)虛,主要治法為健脾益氣補(bǔ)虛,用藥皆以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)加減,重用健脾補(bǔ)氣藥[37]。針刺“足三里”穴位可治療胃腸病證、下肢痿痹、虛勞諸證等,董佳梓等[38]發(fā)現(xiàn)針刺強(qiáng)壯保健要穴“足三里”,可上調(diào)LC3-Ⅱ/Ⅰ,有效提高脾虛證大鼠骨骼肌線粒體自噬能力,起到健脾益氣、強(qiáng)肌健力的作用。

健脾益氣治法中方藥乃至穴位針灸可促進(jìn)線粒體自噬清除“廢物”,線粒體在缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥刺激等情況下,通過(guò)誘導(dǎo)線粒體自噬清除受損的線粒體,保障線粒體的結(jié)構(gòu)和功能的正常,以保障對(duì)肌肉的供能,維持四肢肌肉的正常運(yùn)動(dòng)功能。

5 展 望

線粒體自噬能選擇性地有效清除功能障礙或不需要的線粒體,對(duì)維持線粒體及細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。脾虛是重癥肌無(wú)力發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī),線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡亦是重癥肌無(wú)力發(fā)生發(fā)展的重要表現(xiàn)。健脾益氣法通過(guò)調(diào)控線粒體自噬,保障線粒體功能,是治療重癥肌無(wú)力的有效治法。本文通過(guò)探討中醫(yī)理論“脾藏肌肉之氣”、線粒體自噬與疑難病重癥肌無(wú)力的關(guān)系,將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)研究相結(jié)合,深入闡明健脾益氣法治療重癥肌無(wú)力的科學(xué)內(nèi)涵,為中醫(yī)藥治療神經(jīng)肌肉病提供了新方向?；诰€粒體自噬探討健脾益氣法治療重癥肌無(wú)力具有重要的科學(xué)價(jià)值,其中介導(dǎo)線粒體自噬所涉及的相關(guān)信號(hào)通路及其調(diào)控機(jī)制仍是未來(lái)研究聚焦的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。