張 佳,杜曉娜,馬 靜,劉 翀,張婷婷,馮換芳,陳 鐸

(1. 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院,河北 石家莊 050000;2. 河北省生殖健康醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

胎盤缺血性疾病(ischemic placental diseases,IPD)包括子癇前期(preeclampsia,PE)、胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)及胎盤早剝,因三者具有共同的流行病學、臨床危險因素和病理生理學機制,因此被認為是同一種疾病的不同臨床表現(xiàn)[1-2]。有資料顯示,IPD與50%的醫(yī)源性早產(chǎn)相關,是導致母兒圍生期死亡的重要原因[3]。然而目前臨床上尚缺乏IPD有效的治療方法,因此疾病的早期篩查、及早預防是提高IPD母兒存活率、減少嚴重并發(fā)癥的關鍵。本研究對孕婦臨床特征、超聲指標、缺血性生物標記物及胎盤/臍帶異常情況等因素進行分析,探討IPD孕婦發(fā)病的危險因素,為早期識別和預防IPD提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年12月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院產(chǎn)科產(chǎn)檢的單胎孕婦共297例,所有孕婦均被告知該研究為前瞻性研究,需隨訪至分娩結(jié)束等要求,研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(2018-R255),孕婦簽署知情同意書后進入研究。排除合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、雙胎妊娠者,產(chǎn)前已診斷的慢性高血壓疾病者,臨床資料不完整者。

1.2研究方法 ①詳細詢問孕婦的病史,記錄孕婦分娩年齡、妊娠前體質(zhì)指數(shù)(BMI)、是否輔助生殖妊娠、是否吸煙、是否初產(chǎn)婦、流產(chǎn)史、既往IPD病史、IPD家族史等資料。②抽取孕婦肘靜脈血3 mL,置于未加抗凝劑的試管中,室溫下靜止1 d,以3 000 r/min離心5 min,分離血清后置于-80 ℃冰箱中保存,待招募結(jié)束,統(tǒng)一應用ELISA試劑盒批量測定血清中外周血缺血修飾蛋白(IMA)水平。③孕婦于妊娠16周行超聲檢查,所有檢查均由同一名超聲醫(yī)生完成,采用美國GE VolusonE10 彩色多普勒超聲儀(探頭頻率3.5 MHz)經(jīng)腹行子宮動脈阻力指數(shù)(RI)檢測:TAS找到子宮動脈與髂外動脈交叉,取樣于交叉點約1 cm處,取樣時聲束與血管長軸盡量平行,θ夾角盡可能<30°。取5個以上連續(xù)穩(wěn)定、形態(tài)均勻一致的血流頻譜圖,計算平均RI(檢查雙側(cè)取平均值)。然后檢查胎盤及臍帶情況,胎盤側(cè)壁附著、宮底附著、胎盤血管瘤及臍帶真結(jié)、臍帶邊緣附著、臍帶帆狀附著、臍帶螺旋異常[5](<0.17 或 >0.37)均記錄為異常。④追蹤妊娠結(jié)局,隨訪孕期增加體重,驗證胎盤、臍帶是否異常。依據(jù)在妊娠過程中是否發(fā)生IPD分成IPD組和非IPD組,其中PE、胎盤早剝及FGR的診斷標準均參考第8版《婦產(chǎn)科學》[4]。

2 結(jié) 果

2.12組孕婦基本情況比較 排除失訪56例、不明原因流產(chǎn)9例及胎兒異常引產(chǎn)者3例,IPD組46例、非IPD組183例完成研究。2組孕婦孕期增加體重、IPD家族史、IPD個人病史、合并妊娠期糖尿病、外周血IMA水平、子宮動脈RI、胎盤/臍帶異常比例比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組單胎孕婦基本情況比較

2.2IPD危險因素分析 以IPD與否(是、否)為因變量,孕期增加體重、IPD家族史、IPD個人病史、妊娠期糖尿病發(fā)生與否、外周血IMA水平、子宮動脈RI、胎盤/臍帶異常比例為自變量進行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示IPD個人史、外周血IMA水平、子宮動脈RI、胎盤/臍帶異常均是胎盤缺血性疾病的危險因素(OR均>1,P均<0.05)。見表2。

3 討 論

表2 胎盤缺血性疾病的危險因素分析

在妊娠早期,滋養(yǎng)細胞侵入蛻膜和子宮肌層的螺旋動脈,螺旋動脈重鑄是形成正常胎盤的關鍵因素。母體螺旋動脈由高阻血管變?yōu)榈妥柩?這一改變是為了適應孕婦在妊娠期間血容量增加40%和子宮胎盤循環(huán)灌注增加的需求[6]。IPD孕婦絨毛滋養(yǎng)細胞侵襲不足、子宮螺旋動脈重鑄障礙,早期妊娠胎盤發(fā)育不良,隨后發(fā)生胎盤功能不全、慢性缺氧和胎盤缺血,導致不良母嬰結(jié)局[3,7]。大量研究表明,IPD在臨床特征、危險因素等方面有顯著的相似性,PE、FGR以及胎盤早剝常伴隨發(fā)生。一項包含2 434名PE孕婦的研究發(fā)現(xiàn),FGR患病率為18.2%,遠高于普通醫(yī)院產(chǎn)科住院人群發(fā)病率(8.6%),而PE患者胎盤早剝和胎兒生長受限的發(fā)病率也顯著增高[8]。目前有研究表明初產(chǎn)婦、孕婦年齡小于18歲或大于40歲、吸煙、肥胖、輔助生殖受孕、IPD發(fā)病史、IPD家族史等是IPD的臨床危險因素[9]。本研究通過分析臨床一般資料、流行病特征,并查閱文獻納入外周血IMA水平、子宮動脈RI、胎盤/臍帶異常等因素,發(fā)現(xiàn)IPD組孕期體重增加、IPD個人史發(fā)生率、IPD家族史發(fā)生率、外周血IMA水平、子宮動脈RI、胎盤/臍帶異常比例明顯高于非IPD組。多因素Logistic回歸分析顯示IPD個人史、子宮動脈RI升高、外周血IMA水平升高、胎盤/臍帶異常是IPD發(fā)病的危險因素。

一項關于IPD三種疾病關系的研究發(fā)現(xiàn),既往PE病史患者再次妊娠發(fā)生PE的風險增加,且發(fā)生FGR和胎盤早剝的風險也增加[10]。Ananth等[9]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生FGR和胎盤早剝的患者在隨后的妊娠中發(fā)生PE、FGR和胎盤早剝的風險增加。這與本研究的結(jié)果一致,但本研究并未統(tǒng)計具體IPD患病類型。此外,IPD表現(xiàn)出明顯的家族聚集性。在一項包含9 748名孕婦的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)[11],當孕婦的母親、姐妹有IPD病史時,其IPD患病風險增加。本研究中,IPD家族史被認為不是IPD高危因素,這可能與此研究中孕婦一般病史資料采集中,家族史這一項中存在一定程度的回憶偏差或不詳情況有關。

妊娠期間子宮動脈會發(fā)生一些生理變化,呈現(xiàn)低阻高流量狀態(tài),動力學參數(shù)隨之減小。IPD患者中胎盤血管管腔擴張受限,子宮胎盤灌注不足,血流不能灌注轉(zhuǎn)換為恒定低壓流[12],導致子宮動脈血流動力學參數(shù)明顯升高[13]。子宮動脈血流動力學參數(shù)中RI可充分反映出動脈血流阻力,PE孕婦子宮動脈RI高于正常孕婦,并與疾病嚴重程度正相關。Ge等[14]對62例輕度PE及38例重度PE進行研究發(fā)現(xiàn),重度PE孕婦RI明顯高于輕度PE。一項回顧性隊列研究[15]分析了妊娠21～23周的單胎孕婦的子宮動脈超聲參數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與PE相關,平均搏動指數(shù)的中位數(shù)倍數(shù)每增加0.1,先兆子癇的風險增加13%;平均阻力指數(shù)的中位數(shù)倍數(shù)每增加0.1,PE的風險增加22%。胎盤滋養(yǎng)細胞侵襲子宮螺旋動脈大約于妊娠8～10周時開始,并于妊娠16～18周內(nèi)完成[8],此時間段內(nèi)測量子宮動脈RI對IPD的發(fā)生有一定的預測價值[16]。

IMA是一種新的缺血標志物,已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于臨床,作為心臟病學中心肌缺血的早期標志。在與缺血相關的其他疾病,如肺栓塞、急性失代償性心力衰竭、復發(fā)性流產(chǎn)、PE、FGR、膽汁淤積等疾病中IMA水平均有升高[17-19]。一項包含80名孕34～40周孕婦的研究表明[20],PE孕婦外周血平均IMA水平明顯高于正常孕婦。Schoots等[21]發(fā)現(xiàn)嚴重FGR和PE的孕婦外周血中瘦素、IMA水平升高,且PE合并FGR者尤為顯著,對疾病具有顯著的鑒別能力,有潛力作為妊娠合并FGR和PE的生物標志物。

胎盤、臍帶是胎兒與母體之間氧氣、營養(yǎng)供給的重要器官,胎盤附著部位、胎盤過小、胎盤血管瘤、臍帶過度扭轉(zhuǎn)、臍帶長度異常、臍帶附著部位異常、臍帶真結(jié)、單臍動脈等相關的因素,均會影響胎兒營養(yǎng)輸送,影響胎兒生長發(fā)育,增加FGR發(fā)病率。此外,IPD孕婦胎盤具有明確的病理改變[22],這都增加了FGR的發(fā)病率。有研究表明胎盤重量異常和胎兒胎盤重量比異常與胎盤損傷和母體高血壓疾病有關[23],而胎盤早剝孕婦的胎盤重量明顯降低[24]。一項納入了74 087名單胎妊娠孕婦的隊列研究顯示,胎盤側(cè)壁附著與PE相關[25]。本研究中統(tǒng)計的胎盤異常包括胎盤側(cè)壁、宮底附著、胎盤血管瘤,因缺乏有價值的參考數(shù)值,并未將胎盤重量納入異常中。目前已有研究通過超聲和磁共振成像來評估胎盤[26-27],將為IPD的診斷提供更多的參考。

綜上所述,孕婦既往IPD病史、子宮動脈RI升高、血漿IMA水平升高及胎盤/臍帶異常是IPD發(fā)病的高危因素,臨床可依據(jù)此制定篩查措施,降低IPD發(fā)病率。此外,本研究樣本量有限,后續(xù)還需大樣本前瞻性研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。