王 彤，霍 華，劉紅梅（通信作者）

（廣東省第二人民醫(yī)院超聲科 廣東 廣州 510317）

1 病情概述

孕婦26 歲，G1P0，孕12+3周常規(guī)早孕期NT 檢查來我院就診。既往體健，否認(rèn)近親婚配。超聲表現(xiàn)：子宮內(nèi)見單胎。胎頭輪廓不完整，顱骨強(qiáng)回聲光環(huán)連續(xù)性中斷，枕部可見范圍約9 mm×5 mm×4 mm 的囊性無(wú)回聲包塊凸向羊膜腔，邊界清，可見包膜，內(nèi)無(wú)分隔回聲帶（圖a、b）。胎兒腹部外形膨隆，雙腎體積明顯增大，形態(tài)失常，大小均約14 mm×11 mm×10 mm，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界不清，其內(nèi)可見多個(gè)微小囊狀結(jié)構(gòu)（圖d），膀胱未見顯示（圖e）。脊柱及四肢可顯示，右足探及6 趾聲像（圖g、h）。超聲提示：胎兒腦膜膨出、多囊腎、右足多趾等，綜上考慮Meckel-Gruber綜合征可能。孕婦及家屬同意接受基因檢測(cè)，臨床全外顯子組測(cè)序-Trio 顯示：與Meckel-Gruber 綜合征1 型（OMIM 24900）相關(guān)的MKS1 基因chr17:56283904-56283905 存在純和突變。孕婦及家屬要求終止妊娠，引產(chǎn)后觀察大體標(biāo)本（圖c、f、i），符合上述超聲所見結(jié)果。

2 討論

Meckel-Gruber 綜合征（Meckel-Gruber syndrome，MGS）是一種罕見、致死性、常染色體隱性遺傳的先天性畸形疾病，以纖毛和鞭毛功能障礙引起的纖毛病為特征。全世界的發(fā)病率從1/13 250 到1/140 000 不等，男女發(fā)病率相近。據(jù)報(bào)道，古吉拉特印度人的發(fā)病率最高。該病在近親婚姻中很常見，但也可發(fā)生在非近親婚姻中[1]。

Meckel-Gruber 綜合征遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，致病基因位點(diǎn)多，目前已發(fā)現(xiàn)至少11 個(gè)基因突變位點(diǎn)，主要包括MKS1、TMEM216（MKS2）、TMEM67（MKS3）、CEP290（MKS4）、RPGRIP1L（MKS5）、CC2D2A（MKS6）、NPHP3（MKS7）、TCTN2（MKS8）、B9D1（MKS9）、B9D2（MKS10）及TMEM231（MKS11）[2]。其 中，RPGRIP1L 是一種纖毛蛋白，可定位于纖毛基底部并與視網(wǎng)膜色素變性GTP 酶調(diào)節(jié)因子相互作用[3]，通過維持過渡區(qū)CEP290 的數(shù)量來控制纖毛門控[4]。纖毛是細(xì)胞外膜的延伸，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境之間的通信。纖毛或纖毛錨定結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)導(dǎo)致一組多效性遺傳病，稱為纖毛病[5]。MGS 即是由多種基因突變導(dǎo)致初級(jí)纖毛缺陷，從而破壞胚胎發(fā)育過程，對(duì)于新生兒來說是致命的。

MGS 的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)具有以下3 種典型表現(xiàn)中的至少2 種，即多囊腎、枕部腦膨出（或任何其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常）、多指（趾）畸形，其發(fā)生率分別約100%、90%、83.3%[6]。少數(shù)可合并肝臟發(fā)育異常（如肝囊腫、門靜脈周圍纖維化）、長(zhǎng)骨彎曲和縮短、男性生殖器異常、唇裂/腭裂、胃腸異常（如臍膨出）、先天性心臟缺陷和肺發(fā)育不全。超聲最早可于孕11 周發(fā)現(xiàn)腦膨出,此孕周后胎兒的手指伸開，足部姿勢(shì)也比較自然而便于觀察。還可以選擇胎兒磁共振以獲得更好的軟組織分辨率，但需要解決因胎兒運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的成像偽影[7]。此外，妊娠12 周后測(cè)量母體血清或羊水中的甲胎蛋白水平可能有助于檢測(cè)各種神經(jīng)管缺陷[6]，綜合使用以上方法可以提高產(chǎn)前診斷的準(zhǔn)確性。

MGS 的鑒別診斷主要考慮在超聲檢查中有相似異常聲像改變的疾病。如PKHD1 基因突變引起的常染色體隱性遺傳性多囊腎也會(huì)出現(xiàn)腎臟增大，呈囊性改變以及肝纖維化，并伴有嚴(yán)重的早發(fā)癥狀[8]。13 三體綜合征也可伴有如前腦畸形、胼胝體發(fā)育不全等中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，也可見多囊腎（31%）、軸后多指（趾）畸形、心血管畸形，但無(wú)肝纖維化[9]。由HYLS1 基因突變引起的胎兒積水綜合征特點(diǎn)是羊水過多、多指畸形、腦積水伴腦中線結(jié)構(gòu)缺失，但無(wú)多囊腎，肝導(dǎo)管板畸形或腦膨出[10]。由NPHP 相關(guān)基因突變引起的Senior-Loken 綜合征可伴發(fā)腎囊性病變、Dandy-Walker 畸形和肝臟疾病，但無(wú)多指畸形和腦膨出[11]。MGS 的確診還需要借助基因檢測(cè)，對(duì)疑似病例進(jìn)行細(xì)致的尸檢是必要的。

使用DNA 檢測(cè)篩查已知MGS 相關(guān)基因的突變可以幫助臨床明確診斷。分子診斷策略包括單基因突變的篩選和多基因組合的靶向克隆測(cè)序。單基因檢測(cè)的診斷敏感性較低，多基因組合可以通過序列分析和缺失/重復(fù)分析測(cè)試MGS 和其他纖毛病基因[12]，還可以考慮通過全外顯子組測(cè)序（WES）或全基因組測(cè)序（WGS）對(duì)攜帶者進(jìn)行更全面的檢測(cè)。由于鑒別診斷的廣泛性和不同纖毛病之間等位基因的廣譜性，提示著臨床需要更準(zhǔn)確的分子診斷并對(duì)基因型-表型相關(guān)性進(jìn)一步細(xì)化。

MGS 是常染色體隱性遺傳病，大多數(shù)患有MGS的嬰兒會(huì)出現(xiàn)死產(chǎn)或在出生后幾小時(shí)或幾天內(nèi)死亡。在第一胎發(fā)現(xiàn)畸形兒后，應(yīng)建議父母盡早終止妊娠并進(jìn)行胎兒尸檢以明確診斷，同時(shí)應(yīng)盡早通過家系分析的方式確認(rèn)突變基因，以此為后續(xù)的產(chǎn)前診斷或胚胎植入前的遺傳學(xué)診斷提供依據(jù)。若選擇再次妊娠，一些家庭可能會(huì)使用輔助生殖技術(shù)，例如體外受精（IVF）和單基因疾病的植入前基因檢測(cè)（PGT-M）[3]，從而避免復(fù)發(fā)。