呂蕓，姜文，施曉，謝瓊燕

舟山市婦女兒童醫(yī)院，浙江 舟山 316000

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種嗜上皮性病毒，主要通過(guò)性、母嬰及接觸傳播，臨床表現(xiàn)為生殖器官黏膜上出現(xiàn)尖銳濕疣、尋常疣，可引發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及宮頸癌。高危型HPV 持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要因素，故及時(shí)有效實(shí)施癌前干預(yù)，徹底隔離并清除病毒，阻斷病灶持續(xù)發(fā)展，對(duì)減少浸潤(rùn)癌、控制病情具有重要意義[1-2]?，F(xiàn)臨床多采用重組人干擾素α-2a 栓治療本病，該藥有抑制細(xì)胞增殖、抗病毒、提高免疫力及抗腫瘤等效果，可經(jīng)強(qiáng)化免疫調(diào)節(jié)能力及抗病毒效果充分發(fā)揮治療效果[3-4]。但長(zhǎng)期應(yīng)用該藥物，機(jī)體易產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果。近年來(lái)，中醫(yī)藥在抗HPV 感染、改善癥狀等方面具有顯著效果[5]。HPV 屬中醫(yī)學(xué)帶下病范疇，臨床可見(jiàn)脾虛濕熱證、濕熱下注證及濕毒蘊(yùn)結(jié)證等，其中脾虛濕熱證最為常見(jiàn)，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病病機(jī)為脾胃氣虛導(dǎo)致運(yùn)化水濕功能減弱，化生內(nèi)濕，日久化熱，或受濕、熱、毒邪侵襲，濕熱流注于下焦，損傷任脈、帶脈失約而引發(fā)本病，故治療應(yīng)以益氣健脾、清熱燥濕為主。本研究所用的固本解毒湯以四君子湯為基礎(chǔ)方，基于健脾固本、清熱解毒的治療思路加減而成，適用于脾虛濕熱證患者。筆者近年來(lái)應(yīng)用固本解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱證高危型HPV 感染患者，發(fā)現(xiàn)可提升治療效果，為進(jìn)一步驗(yàn)證兩者結(jié)合治療的臨床效果，本研究從HPV 轉(zhuǎn)陰率、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）逆轉(zhuǎn)率及陰道微生態(tài)等角度出發(fā)，分析固本解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱型高危型HPV感染患者的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中的高危型HPV 感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。HPV 檢測(cè)結(jié)果提示高危型HPV呈陽(yáng)性；液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性或LSIL；陰道鏡檢查結(jié)果為炎癥或LSIL；經(jīng)陰道鏡等檢查排除高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）及宮頸癌。具備以上2 個(gè)條件即可診斷。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)采用《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中的帶下病脾虛濕熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：帶下量多，色黃呈膿性，質(zhì)黏稠，有臭氣；次癥：外陰瘙癢，小腹痛，大便溏，腰膝酸軟，神疲倦怠，納呆；舌脈象：舌紅、苔厚，脈濡數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)；20 歲＜年齡＜60 歲；病程≥3 個(gè)月；存在性生活史；臨床資料完整，自愿加入本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)存在生殖器官器質(zhì)性病變，需手術(shù)治療；因感染淋球菌、滴蟲(chóng)及霉菌等致病；經(jīng)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查確診為宮頸癌；妊娠及哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏；存在神經(jīng)系統(tǒng)病變，無(wú)法自主溝通、交流；存在造血系統(tǒng)、重要臟器功能障礙。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)入組后發(fā)現(xiàn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料不全；突發(fā)非本病相關(guān)的嚴(yán)重疾病；病情迅速惡化；治療依從性差。

1.6 一般資料研究病例共90 例，均為2020 年1 月—2022 年1 月舟山市婦女兒童醫(yī)院收治的脾虛濕熱型宮頸高危型HPV 感染患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組各45 例。治療組年齡22～58 歲，平均（38.52±6.49）歲；病程0.38～4.78 年，平均（2.86±0.48）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型17 例，HPV33/35/39 型14 例，HPV52/56 型10 例，HPV66/68 型4 例；合并LSIL 32 例。對(duì)照組年齡25～56 歲，平均（36.67±7.83）歲；病程0.54～5.12 年，平均（3.02±0.50）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型19 例，HPV33/35/39 型12 例，HPV52/56 型8 例，HPV66/68 型6 例；合并LSIL 30 例。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)舟山市婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療。重組人干擾素α-2a 栓（長(zhǎng)春生物制品研究所有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19991019，規(guī)格：50 萬(wàn)IU/枚），于經(jīng)期結(jié)束后3 d陰道給藥，隔天1 次，每次1 枚。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予固本解毒湯治療，處方：薏苡仁、白花蛇舌草各30 g，黃芪、黨參、炒白術(shù)、茯苓、土茯苓、白毛藤各15 g，蒼術(shù)、懷牛膝、黃柏、重樓、苦參各10 g，炙甘草6 g。隨癥加減：濕熱甚、白帶色黃量多者，加忍冬藤、紅藤各15 g，敗醬草10 g；白帶有血絲者，加旱蓮草12 g，黃芩9 g；腰膝酸痛者，加菟絲子10 g。每天1 劑，先用800 mL 水浸泡上藥30 min，煮沸，煎煮20 min后取汁200 mL，再加水400 mL，煎煮20 min，取汁150 mL，兩煎和勻，分早晚2 次服。

2 組均于每個(gè)月經(jīng)期結(jié)束后3 d 用藥，治療18 d后停藥，以此為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。采用自制的中醫(yī)證候積分量表對(duì)患者的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，評(píng)估內(nèi)容和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1、表2。中醫(yī)證候積分=主癥評(píng)分+次癥評(píng)分，分值范圍0～42 分。分值越高，代表癥狀越嚴(yán)重。于治療前與治療3 個(gè)療程后評(píng)定。②HPV 轉(zhuǎn)陰率。3 個(gè)療程結(jié)束后，采用轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)等溫核酸擴(kuò)增技術(shù)[試劑盒由美國(guó)豪洛捷（Hologic）公司提供]檢查HPV E6/E7 mRNA 轉(zhuǎn)陰情況。轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%。③LSIL 逆轉(zhuǎn)率。陰道鏡下取活體組織檢查L(zhǎng)SIL 逆轉(zhuǎn)情況。低級(jí)別病變特征：細(xì)點(diǎn)狀血管、細(xì)鑲嵌、地圖樣邊界、薄的醋酸白上皮不規(guī)則。高級(jí)別病變特征：粗點(diǎn)狀血管、精鑲嵌、內(nèi)部邊界形態(tài)不規(guī)則、邊界銳利、厚的醋酸白上皮等。LSIL 逆轉(zhuǎn)率=LSIL 逆轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。④陰道微生態(tài)。3 個(gè)療程結(jié)束后，評(píng)估患者的陰道微生態(tài)恢復(fù)情況?；謴?fù)正常：唾液酸苷菌、過(guò)氧化氫酶均為陰性，乳酸菌為優(yōu)勢(shì)菌群，陰道pH 值＜4.5；未恢復(fù)正常：唾液酸苷菌、過(guò)氧化氫酶呈陽(yáng)性，革蘭氏陽(yáng)性球菌、革蘭氏陰性短桿菌等為優(yōu)勢(shì)菌群，乳酸菌量少或無(wú)，陰道pH 值≥4.5。陰道pH值：3 個(gè)療程結(jié)束后，取患者的陰道分泌物檢測(cè)pH值，pH 值＜3.8 或pH 值＞4.2 表明陰道酸堿失衡。

表1 中醫(yī)證候主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 中醫(yī)證候次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以SPSS21.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定。治愈：HPV 轉(zhuǎn)陰，合并LSIL 者逆轉(zhuǎn)為正常，中醫(yī)證候積分較治療前減少≥70%。顯效：HPV 轉(zhuǎn)陰，合并LSIL 者逆轉(zhuǎn)為正常，30%≤中醫(yī)證候積分較治療前減少＜70%；或HPV 轉(zhuǎn)陰，LSIL 未逆轉(zhuǎn)為正常，但中醫(yī)證候積分較治療前減少≥70%。有效：HPV 轉(zhuǎn)陰，合并LSIL 者未逆轉(zhuǎn)為正常，中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%；或HPV 轉(zhuǎn)陰，LSIL 未逆轉(zhuǎn)為正常，30%≤中醫(yī)證候積分較治療前減少＜70%。無(wú)效：HPV 仍呈陽(yáng)性，或增加其他新亞型感染，CIN無(wú)變化或進(jìn)展，中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%。3 個(gè)療程結(jié)束后評(píng)估臨床療效。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表3。治療后，治療組總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.406，P=0.036）。

表3 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表4。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組HPV 轉(zhuǎn)陰率、LSIL 逆轉(zhuǎn)率比較治療組HPV 轉(zhuǎn)陰率82.22%（37/45），對(duì)照組HPV 轉(zhuǎn)陰率62.22%（28/45），2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.486，P=0.034）。治療組LSIL 逆轉(zhuǎn)率71.88%（23/32），對(duì)照組LSIL 逆轉(zhuǎn)率46.67%（14/30），2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.089，P=0.043）。

4.5 2 組陰道微生態(tài)恢復(fù)情況比較見(jiàn)表5。治療組陰道微生態(tài)恢復(fù)正常率高于對(duì)照組，陰道pH 值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組陰道微生態(tài)恢復(fù)情況比較

5 討論

宮頸高危型HPV 感染屬中醫(yī)學(xué)帶下病等范疇?；颊叨嘁蛩紤]過(guò)多，致肝氣郁滯，傷及脾胃，或因飲食不節(jié)，損傷脾胃，致脾胃氣虛，水濕停聚，郁久化熱，濕性重濁而下犯，濕熱毒邪入侵子門(mén)，傷及任、帶二脈，帶脈失約則帶下異常，故以脾胃氣虛、濕熱毒邪內(nèi)蘊(yùn)為主要發(fā)病機(jī)制，臨床治療應(yīng)以益氣健脾、清熱燥濕為主。本研究所用的固本解毒湯以四君子湯為基礎(chǔ)方，方中黨參益氣健脾、扶正祛邪，黃芪益氣健脾、托毒排膿、斂瘡生肌，二者為方中君藥，有健脾益氣固本、托毒生肌的功效。白術(shù)健脾益氣，蒼術(shù)健脾燥濕，茯苓健脾益胃、利水滲濕，土茯苓清熱解毒，四藥為方中臣藥，可助健脾益氣、燥濕解毒之效。薏苡仁健脾滲濕、解毒散結(jié)，黃柏瀉火解毒、清熱燥濕，白花蛇舌草清熱利濕、解毒散瘀，重樓清熱解毒，白毛藤清熱、利濕、解毒，苦參清熱燥濕，懷牛膝引火下行，上述藥物為方中佐藥，有清熱解毒、利濕瀉火之功。炙甘草益氣和中，并調(diào)和諸藥，為方中使藥。諸藥共奏益氣健脾、清熱化濕、解毒散瘀的功效。濕熱甚、白帶色黃量多者加忍冬藤、紅藤、敗醬草，有清熱解毒、祛瘀排膿作用；白帶有血絲者加旱蓮草有滋陰清熱、涼血止血功效；腰膝酸痛者加菟絲子有補(bǔ)腎益精之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，土茯苓含黃酮類(lèi)、甾醇類(lèi)、皂苷類(lèi)等多種有效成分，具有抗炎抑菌效果[9]；蒼術(shù)有抗球菌、真菌、桿菌及病毒活性的作用[10]；黃芪中含黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)及皂苷類(lèi)等多種活性成分，有抗病毒、抗菌及抗腫瘤作用[11]；懷牛膝所含的甾酮類(lèi)化合物、三萜皂苷類(lèi)化合物，對(duì)生殖系統(tǒng)疾病、腫瘤具有一定的治療作用[12]；白花蛇舌草含蒽醌類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)及生物堿類(lèi)等活性成分，有增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、抗菌消炎及抗腫瘤作用[13]。

此外，陰道微生態(tài)平衡對(duì)女性生殖系統(tǒng)的健康極為重要，可抵抗外部病原菌感染，而高危型HPV感染可導(dǎo)致陰道微生態(tài)紊亂，造成陰道菌群失調(diào)和局部免疫功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)宮頸癌前病變和宮頸癌[14]。有研究表明，陰道微生態(tài)與HPV 感染存在顯著相關(guān)性，女性陰道pH 值＞4.5 時(shí)，HPV 感染的發(fā)生率更高[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率、HPV 轉(zhuǎn)陰率、LSIL 逆轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，陰道微生態(tài)恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，pH 值低于對(duì)照組。提示采用固本解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱型宮頸高危型HPV 感染患者療效顯著，有利于減輕癥狀、體征，促進(jìn)HPV 轉(zhuǎn)陰和LSIL 逆轉(zhuǎn)為正常，并改善陰道微生態(tài)環(huán)境。筆者分析原因在于，在病毒感染性疾病的治療中使用中藥，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，使機(jī)體抗感染、抗病毒的能力增強(qiáng)，從而達(dá)到較好的治療效果。

但因本研究存在樣本量少、觀察時(shí)間短等局限性，為進(jìn)一步證實(shí)固本解毒湯對(duì)HPV 感染的臨床治療效果，有待后續(xù)增加樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間作進(jìn)一步研究。