王艷

衢州市第三醫(yī)院，浙江 衢州 324000

精神分裂癥是一種思維、意志行為異常且情感不協(xié)調(diào)的慢性高致殘性疾病。病程遷延難愈，且易伴發(fā)失眠，表現(xiàn)為睡眠減少、睡眠潛伏期縮短等癥狀，導致患者的社會功能、身體功能進一步衰退。氨磺必利是新型的苯胺替代類藥物，可選擇性與Ⅱ型多巴胺受體（D2）或者Ⅲ型多巴胺受體（D3）結(jié)合，抑制受體活性，進而發(fā)揮抗精神病作用[1]。余萬慶等[2]研究顯示，氨磺必利治療精神分裂癥的療效與奧氮平相近，但氨磺必利安全性更高。艾司唑侖片適用于精神分裂癥合并失眠患者的治療，但單獨用藥治療效果欠佳，且藥物依賴性強，停藥后復發(fā)率相對較高，不宜長期、大劑量服用。精神分裂癥歸屬于中醫(yī)學癲狂范疇，其發(fā)病多與情志、氣血有關(guān)，持續(xù)情緒異常能影響臟腑功能，導致氣血紊亂，故本病以肝郁氣滯證常見。失眠與情志異常關(guān)系密切，肝主情志，怒傷肝，肝氣郁結(jié)，氣機升降失常，臟腑陰陽氣血失調(diào)，發(fā)為失眠。故肝氣郁結(jié)是精神分裂癥合并失眠患者的主要病機。柴胡疏肝散具有疏肝理氣、活血止痛之效，可促進肝氣條達[3]，適用于治療肝氣郁結(jié)型病證。因治療精神分裂癥及失眠的常用西藥不良反應較大，用藥后依賴性強，停藥后病情易復發(fā)，所以不宜長時間應用。而中藥治療效果良好，無顯著的藥物依賴性，安全性高。筆者采用前瞻性研究方法，觀察柴胡疏肝散加減聯(lián)合常規(guī)療法治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者的臨床療效。結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準①精神分裂癥診斷標準[4]。伴有基本個性改變，情感、思維、行為的分裂等癥狀；基線陽性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）總得分≥60 分；合并有免疫系統(tǒng)紊亂，患病時間＞2 年。同時滿足以上3 個條件可確診。②失眠診斷標準[5]。以失眠為主，并伴發(fā)以下癥狀：入睡困難、多夢易醒、醒后不眠且感到疲乏、日間頭暈、頭痛、困倦，每周發(fā)生次數(shù)≥3 次，且持續(xù)時間＞4 周。

1.2 辨證標準參考《精神分裂癥中醫(yī)證候辨證分型標準專家共識》[6]與《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[7]擬定肝氣郁結(jié)證辨證標準。不寐，伴情感淡漠，生活懶散，神志呆鈍，胸部脹滿，善太息，脘悶噯氣，多疑多慮，自語或不語，不思飲食，舌質(zhì)淡、苔薄白膩，脈弦。

1.3 納入標準符合診斷標準與辨證標準；年齡≥60 歲；患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準對阿立哌唑口崩片、氨磺必利片及柴胡疏肝散加減方所含成分過敏；存在自殘、自殺行為；合并呼吸、內(nèi)分泌、循環(huán)等系統(tǒng)的嚴重疾病；既往有癲癇病史或嚴重腦血管病史、腦部外傷史；存在藥物依賴性；妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 剔除標準依從性差，不按研究方案接受治療；患者要求退出研究；出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良事件，不宜繼續(xù)參加研究。

1.6 一般資料納入2020 年12 月—2022 年1 月衢州市第三醫(yī)院精神科收治的96 例肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者。根據(jù)隨機數(shù)字表法分成2 組各48 例。試驗組男26 例，女22 例；年齡60～85 歲，平均（69.74±8.03）歲；病程3～10 年，平均（5.16±0.77）年。對照組男27 例，女21 例；年齡60～88 歲，平均（68.92±7.95）歲；病程3～11 年，平均（5.22±0.81）年。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)衢州市第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過（SYLW-2020-003）。

2 治療方法

2.1 對照組給予對癥支持療法和常規(guī)用藥治療。對癥支持療法由家屬引導患者完成，如日常生活鍛煉指導、肢體運動功能指導等，并給予艾司唑侖片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021534，規(guī)格：1 mg/片），每天遵醫(yī)囑服用1～2 mg，睡前服，連續(xù)治療4 周。氨磺必利片（深圳市泛谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203564，規(guī)格：200 mg/片），初始口服劑量為每天200 mg，根據(jù)患者病情，2 周內(nèi)調(diào)整劑量為每天800～1 200 mg。

2.2 試驗組在對照組基礎上加服柴胡疏肝散加減方治療。處方：煅龍骨（先煎）30 g，柴胡、首烏藤各20 g，炒酸棗仁15 g，陳皮、香附、炒枳殼、炒白芍、當歸、蜜遠志、石菖蒲、合歡皮各10 g，炒梔子9 g，川芎、丹參各7 g，炙甘草4 g，甜葉菊1 g。兼脾氣虛者，加炒白術(shù)10 g，炙黃芪15 g；兼肝郁化熱者，加黃芩10 g，黃連3 g；兼痰濁內(nèi)擾者，加竹茹、法半夏各10 g。每天1 劑，水煎煮，分早晚2 次口服。

2 組療程均為8 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①精神分裂嚴重程度。應用PANSS[8]評定患者精神分裂癥的嚴重程度。PANSS 包含陽性量表（7 個條目）、陰性量表（7 個條目）、一般精神病理量表（16 個條目）和其他（3 個條目），根據(jù)病情不同程度計為1～7 分，量表總分為30 項評分的總和，3 個補充項目不計入總分，分值范圍30～214 分，評分越高，表示精神分裂程度越嚴重。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點。②睡眠質(zhì)量。應用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[9]評定患者的睡眠質(zhì)量。PSQI 量表包括睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時間、睡眠效率7 個項目，根據(jù)睡眠狀況計為0～3 分，各項目評分之和即為PSQI 總分，評分越高，代表睡眠質(zhì)量越差。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點。③炎癥因子指標。清晨采集患者空腹條件下的肘靜脈血5 mL，離心取上清液，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點。④神經(jīng)遞質(zhì)指標。應用高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）水平。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點。⑤不良反應。觀察治療期間2 組患者的不良反應發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS26.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分比（%）表示，應用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準于治療8 周后次日進行療效評價。①精神分裂癥療效標準?；究刂疲篜ANSS 總分下降率≥75%；顯效：PANSS 總分下降率為50%～74%；有效：PANSS 總分下降率為20%～49%；無效：PANSS 總分下降率＜20%[10]。PANSS 總分下降率=（治療前PANSS 總分-治療后PANSS 總分）/治療前PANSS 總分×100%。②失眠療效標準。治愈：夜間睡眠時間≥6 h，恢復睡眠狀態(tài)，醒后精力充沛，PSQI 總分下降率≥75%；顯效：夜間睡眠時間較治療前延長≥3 h，睡眠深度顯著改善，PSQI 總分下降率為51%～74%；有效：夜間睡眠時間較治療前延長不足3 h，PSQI 總分下降率25%～50%；無效：夜間睡眠時間未有改變，PSQI 總分下降率＜25%[11]。PSQI 總分下降率=（治療前PSQI 總分-治療后PSQI 總分）/治療前PSQI 總分×100%。

4.2 2 組精神分裂癥療效比較見表1。治療8 周后，試驗組總有效率95.83%，對照組總有效率83.33%，2 組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.019，P=0.045）。

表1 2 組精神分裂癥療效比較 例（%）

4.3 2 組失眠療效比較見表2。治療8 周后，試驗組總有效率95.83%，對照組總有效率79.17%，2 組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.095，P=0.014）。

4.4 2 組治療前后PANSS 評分比較見表3。治療前，2 組陰性癥狀、陽性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組陰性癥狀、陽性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評分均較治療前降低（P＜0.05）；試驗組4 項評分均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后PANSS 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后PSQI 評分比較見表4。治療前，2 組睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時間、睡眠效率評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項評分及總分均較治療前降低（P＜0.05）；試驗組各項評分及總分均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后PSQI 評分比較（） 分

表4 2 組治療前后PSQI 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較見表5。治療前，2 組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA、Glu 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA 水平均較治療前下降（P＜0.05），血漿Glu 水平均較治療前升高（P＜0.05）；試驗組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA 水平均低于對照組（P＜0.05），血漿Glu 水平高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較（）

表5 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.7 2 組不良反應發(fā)生率比較治療期間，試驗組出現(xiàn)嗜睡1 例、便秘1 例，發(fā)生率為4.17%；對照組出現(xiàn)嗜睡1 例，頭痛1 例，便秘1 例，發(fā)生率為6.25%。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.211，P=0.646）。

5 討論

失眠是精神分裂癥患者最常見的并發(fā)癥。多項報道顯示，失眠會引起認知功能下降，增加自殺風險[12]。所以，解決精神分裂癥患者的失眠問題不僅有利于疾病控制，還可促進預后的改善。從中醫(yī)學角度分析，精神分裂癥的發(fā)病多與陰陽失衡、肝氣郁滯、痰瘀阻滯相關(guān)[13]?！睹}因證治·內(nèi)傷不得臥》曰：“肝火不得臥之因，或因惱怒損肝，肝氣郁結(jié)，或盡力謀慮，勞于肝也，則夜臥不寧矣?！庇纱丝梢姡螝庥艚Y(jié)為失眠的關(guān)鍵病機，肝氣郁結(jié)，氣血運行受阻，心失所養(yǎng)，導致失眠。故對于肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者，治療應疏肝理氣、養(yǎng)心安神、活血解郁。柴胡疏肝散源自于《醫(yī)學統(tǒng)旨》，是疏肝理氣的經(jīng)典名方，原方由柴胡、白芍、香附、川芎、丹參、枳殼、陳皮、炙甘草等藥物組成，本研究根據(jù)精神分裂癥及失眠的特點，在原方基礎上加用煅龍骨以鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽。方中重用柴胡為君藥，柴胡功擅和解表里，疏肝解郁；香附、炒枳殼疏肝理氣，陳皮健脾理氣，四者合用，可疏肝健脾理氣，調(diào)暢氣機。當歸、白芍、丹參、蜜遠志、炒酸棗仁共為臣藥，可活血補血、養(yǎng)心安神；合歡皮、首烏藤、炒梔子共為佐藥，可安神解郁、瀉火除煩；甜葉菊為天然甜味劑；炙甘草可和中緩急，調(diào)和諸藥。全方可疏肝解郁、養(yǎng)心安神、理氣活血。本研究結(jié)果顯示，試驗組精神分裂癥療效、失眠療效均優(yōu)于對照組，PANSS 陰性癥狀、陽性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評分及PSQI 睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時間、睡眠效率評分均低于對照組。提示加用柴胡疏肝散加減治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者可更好地減輕精神疾病方面的癥狀，改善睡眠質(zhì)量。

Williams JA 等[14]的研究報道顯示，促炎癥因子的釋放可增加神經(jīng)毒性，進而誘發(fā)精神分裂癥。亦有研究證實，多種炎癥因子在睡眠-覺醒的過程中發(fā)揮重要作用，促炎細胞因子可改變睡眠穩(wěn)態(tài)，導致睡眠片段化、睡眠效率降低、深度睡眠減少等癥狀[15]。TNF-α 和IL-6 可通過激活核因子kappa B（NF-κB）信號、Toll 樣受體（TLR-4）通路等過程，誘發(fā)單核細胞表達，剝奪睡眠時間[16-17]。張金媛等[18]發(fā)現(xiàn)，脂多糖可誘導失眠大鼠TLR-4/MyD88/NF-κB通路的表達，是腸道局部炎癥激活的始動因子，可刺激IL-6、TNF-α 水平的升高，加重精神分裂癥的癥狀。GABA、Glu 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)2 種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 水平增加、Glu 水平下降是誘發(fā)精神分裂癥的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿中的GABA 水平上升，Glu 水平下降[19]。另有研究報道顯示，GABA 水平升高、Glu 水平下降可誘發(fā)失眠，增加抑郁、煩躁等消極反應[20]。本研究結(jié)果顯示，試驗組IL-6、TNF-α 及GABA 水平均低于對照組，Glu 水平高于對照組。提示加用柴胡疏肝散加減方有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，下調(diào)炎癥因子水平，恢復免疫炎癥平衡狀態(tài)，發(fā)揮治療精神分裂癥及失眠的作用。

綜上所述，柴胡疏肝散加減聯(lián)合常規(guī)療法治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠療效顯著，可減輕患者的精神分裂癥癥狀，改善睡眠質(zhì)量，其機制可能與調(diào)節(jié)血清IL-6、TNF-α 水平與血漿GABA、Glu水平有關(guān)。本研究為單中心研究，研究時間、樣本數(shù)有限，未來考慮擴大樣本量，通過多中心研究來進一步證實柴胡疏肝散加減的有效性。