劉靜雨,石亮亮,朱禮勝,熊 英,彭 綱

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院腫瘤中心,湖北武漢 430022)

鼻咽癌發(fā)病于鼻咽黏膜上皮,是頭頸部腫瘤中最常見的惡性腫瘤。國際癌癥研究中心的全球癌癥統計數據顯示2020年鼻咽癌的新發(fā)病例有133 354例,且有80 008例病人死于鼻咽癌[1]。鼻咽癌的解剖位置特殊、臨床癥狀不典型,相比其他頭頸部鱗癌更易發(fā)生遠處轉移。60%-70%病人確診時已處于局部晚期[2],因此尋找局部晚期鼻咽癌患者有效的治療方案對延長患者的生存時間至關重要。有研究證實誘導化療序貫同步放化療治療模式給患者帶來了生存獲益,且具有較理想的遠處轉移控制率[3]。Ma等[4]開展的一項關于納武利尤單抗(Nivolumab)療效的多中心Ⅱ期研究結果為44例復發(fā)/轉移性鼻咽癌(Recurrent Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma,RM-NPC)患者接受治療后客觀緩解率(Object Response Rate,ORR)為20.5%(其中完全緩解1例、客觀緩解8例),1年總生存率和無進展生存率(Progress Free Survival,PFS)分別為59%、19.3%,這表明PD-1單抗單藥治療鼻咽癌有較好的抗腫瘤活性。Fang等[5]的轉移性鼻咽癌Ⅰ期臨床試驗研究顯示,吉西他濱聯合順鉑(Gemcitabine Plus cisplatin,GP)方案聯合卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)一線治療轉移性鼻咽癌的ORR達91%,中位隨訪時間為10.2個月,1年PFS達61.4%,ORR和PFS明顯優(yōu)于卡瑞利珠單抗單藥治療組(分別為34.0%、27.1%),這表明GP聯合PD-1單抗治療有利于患者生存。Hui等[6]的研究表明,紫杉醇+順鉑(Paclitaxel+Cisplatin,TP)誘導化療聯合同步放化療治療晚期鼻咽癌3年總生存率顯著優(yōu)于同步放化療組(94.1% vs.67.7%,P=0.012)。雖然多項研究表明聯合PD-1單抗治療能達到協同抗腫瘤免疫的效果[5,7],但尚未有對TP與TP聯合PD-1單抗治療局部晚期鼻咽癌的安全性和近期療效進行對比的研究。本研究擬通過比較并分析TP與TP聯合PD-1單抗方案序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及安全性,為鼻咽癌臨床治療提供更優(yōu)方案選擇。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧分析2019年1月至2020年12月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院腫瘤中心收治的108例局部晚期鼻咽癌患者臨床資料。納入標準:(1)所有研究對象均經影像學檢查及病理組織活檢確診為局部晚期鼻咽癌,臨床分期為Ⅲ-Ⅳa期,除T3N0外,均參照美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期第8版[8]劃分;(2)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky Performance Status,KPS)評分≥70分;(3)年齡18-75歲;(4)東部腫瘤合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2分。排除標準:(1)既往有惡性腫瘤病史或本次為雙原發(fā)腫瘤者;(2)初診即有遠處轉移者;(3)孕婦或處于哺乳期者;(4)原發(fā)灶或淋巴結行手術治療者(活檢除外);(5)合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者。

1.2 治療方法

TP組實施TP方案誘導化療序貫同步放化療治療。TP治療方案:白蛋白紫杉醇(75 mg·m-2·d-1,第1天)和順鉑(75 mg·m-2·d-1,第1天),21 d為1個治療周期,共治療2個或3個周期。同步放化療中的放療方案:調強放射治療(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT),采用6MV X射線直線加速器進行。放療前先采用CT掃描儀明確病變情況,再勾畫治療靶區(qū)并設定處方劑量如下:鼻咽部大體腫瘤體積(Gross Tumor Volume of the nasopharynx,GTVnx)為66-76 Gy/33 F,頸部轉移淋巴結大體腫瘤體積(Gross Tumor Volume of the positive neck lymph nodes,GTVnd)為66-70 Gy/33 F,臨床靶區(qū)1(Clinical Target Volume 1,CTV1)為60-66 Gy/33 F,臨床靶區(qū)2(Clinical Target Volume 2,CTV2)為54-60 Gy/33 F。分割劑量為1.8-2.2 Gy,每天1次,每周5 d。此外,在GTV和CTV的基礎上分別增加3 mm為計劃靶區(qū)(Planning Target Volume,PTV)。同步放化療中的化療方案:順鉑累積劑量為200 mg·m-2。TP聯合PD-1單抗組:患者接受PD-1單抗(200 mg·d-1,第1天),PD-1單抗為卡瑞利珠單抗或信迪利單抗,21 d為一個治療周期,其余治療方案與TP組一致。

1.3 觀察指標及評價標準

從患者治療開始至隨訪結束,收集患者相關臨床資料并比較兩組患者的臨床療效及不良反應發(fā)生率。(1)近期療效:誘導化療和同步放化療治療結束后,參照實體腫瘤的療效評價標準1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours 1.1,RECIST 1.1)[9]評估患者近期療效。評價等級包括完全緩解(Complete Response,CR),即所有的靶病灶消失,病理性淋巴結短徑<10 mm,維持時間≥4周;部分緩解(Partial Response,PR),即病灶最大徑之和縮減≥30%,維持時間≥4周;疾病穩(wěn)定(Stable Disease,SD),即病灶最大徑之和縮減<30%或增大<20%;疾病進展(Progressive Disease,PD),即病灶最大徑之和增大≥20%且其絕對值增加超過5 mm,或出現新病灶。客觀緩解率(ORR)為CR率和PR率之和。(2)不良反應:不同組間治療的相關副反應根據常見不良事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0,CTCAE 4.0)[10]和美國腫瘤放射治療協作組織(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)[11]細則進行評估。

1.4 隨訪

自每例患者治療第1天起開始隨訪,隨訪方式為患者門診復查、電話復查及住院復查等。隨訪內容包括血常規(guī)、血生化、EB病毒(Epstein-Barr virus)DNA、鼻咽+頸部核磁共振,對具有骨轉移可能的患者進行骨顯像檢查,對懷疑有肺或肝轉移的患者可行胸腹部CT增強檢查。

1.5 統計學方法

使用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理。計量資料用均數±標準差描述,組間、組內比較采用t檢驗;計數資料用頻數和率(%)描述,比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 近期療效

所有患者的一般基線資料見表1,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。在誘導化療結束后一周內以及誘導化療聯合同步放化療治療結束后3個月分別對患者的鼻咽部及頸部淋巴結治療情況進行全面評估。評估結果(表2)表明,誘導化療結束后,TP治療組的ORR為75.4%(49/65),TP聯合PD-1單抗治療組的ORR為88.4%(38/43)。TP聯合PD-1單抗組ORR雖有增加,但差異無統計學意義(χ2=2.019,P=0.155)。同步放化療結束后,TP治療組ORR為80.0%(52/65),TP聯合PD-1單抗治療組ORR為90.7%(39/43),TP聯合PD-1單抗治療組ORR有增加,但差異無統計學意義(χ2=2.233,P=0.135);TP聯合PD-1單抗組CR率較TP組顯著增加(65.1% vs.40.0%),差異有統計學意義(P=0.04)。

2.2 不良反應

兩組患者在治療期間及治療結束至隨訪結束兩個階段均未出現致死性不良反應,能較好耐受全部治療方案,具體結果見表3。TP聯合PD-1單抗治療組白細胞減少(86.04% vs.76.92%,P=0.033)、淋巴細胞減少(83.72% vs.56.92%,P=0.015)和免疫相關不良反應肺炎(72.09% vs.43.08%,P=0.016)發(fā)生率顯著高于TP組,差異具有統計學意義。在治療過程中,TP組最常見的3-4級不良反應是淋巴細胞減少(15.4%),其次是白細胞減少(13.9%);TP聯合PD-1單抗治療組最常見的3-4級不良反應是白細胞減少和淋巴細胞減少(均為16.3%)。兩組治療方案的其他不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

續(xù)表

表2 兩組患者近期療效比較

表3 兩組患者不良反應比較

續(xù)表

3 討論

鼻咽癌的解剖位置特殊、毗鄰關系復雜且對放療敏感,故治療手段是以放療為主的綜合治療。Lin等[12]證實由于在使用同步放化療技術的情況下仍有26.2%的局部晚期患者發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉移,因此尋找局部晚期鼻咽癌患者有效的治療方案,對延長患者的生存時間至關重要。2016年馬駿教授團隊[13]Ⅲ期研究結果顯示,相比于同步放化療組,TPF方案誘導化療聯合同步放化療治療組顯著提高了總生存率(3年總生存率由86%增至92%,P=0.029)和治療成功率(3年無進展生存率由72%增至80%,P=0.034)。但在誘導化療不良反應方面,局部晚期高危鼻咽癌病人接受TP方案后3-4級白細胞減少、中性粒細胞減少、腹瀉等不良反應發(fā)生率顯著低于TPF組。TP方案在保證療效的同時有效減輕了毒副反應。

免疫檢查點抑制劑通過重新激活T細胞從而增強腫瘤特異性T細胞的殺傷作用,已在對非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤等多種實體瘤的治療中獲批使用[14-16]。近年來,免疫檢查點抑制劑在對晚期頭頸部鱗癌和復發(fā)/轉移性、局部晚期鼻咽癌的治療過程中也取得了不錯的療效。鼻咽癌患者大部分呈EB病毒陽性,腫瘤突變負荷高,50%-80%的鼻咽癌組織和動物模型上表達PD-L1[17,18],且有研究表明放療和化療后可以上調PD-L1的表達,放化療后鼻咽癌的復發(fā)和轉移可能與PD-1/PD-L1通路激活相關[19]。聯合PD-1單抗免疫檢查點抑制劑治療鼻咽癌有望延長局部晚期鼻咽癌患者的長期生存時間。

本研究首次比較了局部晚期鼻咽癌接受TP誘導化療方案加或不加PD-1單抗的安全性和有效性,為鼻咽癌免疫治療的臨床試驗方案設計和實施提供了參考。本研究結果表明,誘導化療后,雖然TP組和TP+PD-1單抗治療組的CR率相差不大,但聯合療法能使ORR增加(88.4% vs.75.4%,P>0.05),盡管差異沒有統計學意義。比較兩組患者接受同步放化療后的近期治療效果,聯合療法使CR率顯著增加(65.1% vs.40.0%,P=0.04),ORR率略微增加(90.7% vs.80.0%,P>0.05)。Lv等[20]評估PD-1單抗單藥,GP方案誘導化療,聯合方案治療晚期鼻咽癌的安全性和有效性的報告指出,GP治療組和PD-1單抗聯合GP治療組的CR率相似,PD-1單抗單一療法僅能使少部分患者受益,對CR率的提高有限(0-2%),因此目前并不推薦PD-1單抗的單獨使用。但與GP組相比,PD-1單抗+GP組合療法(n=23)可大幅提高復發(fā)/轉移性鼻咽癌患者的ORR(64.1% vs.90.9%)。綜上,免疫抑制劑與化療聯用的治療方案可將鼻咽癌患者的客觀緩解轉變?yōu)橥耆徑?從而可能為患者生存帶來益處。Mai等[7]關于特瑞普利單抗(Toripalimab)或安慰劑聯合GP治療晚期鼻咽癌的Ⅲ期研究指出,特瑞普利單抗組和安慰劑組的中位無進展生存期為11.7 月 vs.8.0 月,1年無進展生存率49% vs.28%,危險比(HR)=0.52(95%置信區(qū)間:0.36-0.74),P=0.000 3。Yang等[21]關于卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合GP方案治療晚期鼻咽癌的多中心前瞻性Ⅲ期研究結果顯示,與安慰劑組相比,卡瑞利珠單抗組中位無進展生存期顯著延長(9.7月vs.6.9月,P=0.000 2)。以上研究證明了PD-1單抗聯合誘導化療能夠延長患者生存期。雖然聯合療法組患者較TP組患者更容易發(fā)生白細胞減少、淋巴細胞減少和肺炎的不良反應,但均在患者的耐受范圍內。

目前廣泛應用于臨床的免疫治療仍存在以下問題。(1)多項研究表明,PD-1單抗單藥治療的療效相對有限,需與放療、化療或靶向治療聯合進行才能更好地控制腫瘤,因此仍需探索一種在可控的安全范圍內達到最佳療效的聯合治療模式。(2)如何從病人中準確高效地篩查出免疫治療優(yōu)勢人群是擬解決的一大難題。有研究指出PD-L1陽性的RM-NPC患者比陰性患者的ORR率更高[4],且PD-L1高表達與RM-NPC患者良好預后相關[22]。因此還需尋找可靠的生物標志物來進行準確高效的篩查。(3)放療對于機體免疫系統來說是把雙刃劍,其雖然可以激活機體的免疫系統,但是會引起免疫抑制。因此,探索合適的放療分割模式和放療劑量以達到使放療聯合免疫治療效果最大化的目的極為重要[23]。

4 結論

TP聯合PD-1單抗治療方案序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效略高于TP誘導化療組,但差異無統計學意義。TP聯合PD-1單抗治療組白細胞減少、淋巴細胞減少和肺炎的發(fā)生率顯著高于TP組,但處于安全可控的范圍。本研究為單中心、小樣本的回顧性研究,今后尚需開展多中心、更大樣本的前瞻性臨床試驗,進一步為治療方案的有效性提供佐證。