吳寧，趙珺，董福強(qiáng)，劉彤，鄭楊

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科，天津 300211; 2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，長(zhǎng)春 130061）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠心病的嚴(yán)重類型，為致死、致殘的主要原因。目前，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）危險(xiǎn)評(píng)分和全球急性冠脈注冊(cè)（GRACE）評(píng)分廣泛用于預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者預(yù)后[1-2]，心率是其中指標(biāo)之一。較多研究表示，心率升高與急性心肌梗死患者不良心血管預(yù)后相關(guān)[2-5]，然而，靜息心率存在較多局限性，受影響因素多，可重復(fù)性差，限制了其對(duì)冠心病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。生理情況下，人體血壓和心率均存在晝夜節(jié)律，通常表現(xiàn)為清晨醒來后逐漸升高，于中午達(dá)到高峰，夜間睡眠時(shí)降至最低。有研究表明，晝夜心率變化對(duì)急性心肌梗死人群預(yù)后具有一定價(jià)值[6-7]，但關(guān)于急性心肌梗死患者人群的研究樣本量均較小且為單中心研究。針對(duì)這一現(xiàn)狀，本文以行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的STEMI 患者為研究對(duì)象，研究其夜間心率模式與遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，并比較不同心率指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究收集2017 年5 月—2018年5 月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管診治中心行PCI治療的STEMI 患者1 461 例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入1 166 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第3 版“心肌梗死全球定義”[8]的STEMI 患者，并入院行急診PCI 治療。（2）一般資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）一般資料不全及失訪患者。（2）存在心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性或持續(xù)性室上性心動(dòng)過速、陣發(fā)性或持續(xù)性室性心動(dòng)過速、室顫等快速性心律失?；颌蚨娶窦阿蚨娶蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征等緩慢性心律失常。（3）已安裝心臟起搏器及抗心律失常裝置的患者。本研究方案獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)：臨審第（2016-281）號(hào)。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 所有患者入院后均由監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)，監(jiān)護(hù)儀均采用美國GE DASH3000 多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀，收集患者一般臨床資料、監(jiān)護(hù)心率、睡眠及清醒時(shí)間。將夜間心率模式分為3組：A組為勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率≥10%），共100 例；B組為非勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率<10%），共821 例；C組為反勺型心率組（清醒心率-睡眠心率/清醒心率<0），共245 例，隨訪中位數(shù)為33 個(gè)月。以上清醒及睡眠心率指各時(shí)間段平均心率。終點(diǎn)事件主要心血管不良事件（MACE）包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、血運(yùn)重建、再發(fā)心力衰竭、心律失常、卒中。血運(yùn)重建不包括出院前或出院后數(shù)周對(duì)非梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行擇期PCI[9]。全因死亡定義為任何原因所致的死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析; 呈偏態(tài)分布者用中位數(shù)M 和四分位數(shù)間距（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分率）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。組間累計(jì)生存率分析采用Kaplan-Meier 生存曲線。單因素Cox 回歸分析預(yù)后的危險(xiǎn)因素，多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型納入校正多重混雜因素并分析風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組夜間心率模式的基本資料比較 與A組相比，B組和C組年齡較高（P<0.05），A、B、C 3組睡眠平均心率依次升高（P<0.05），C組24 h 平均心率高于A組（P<0.001），見表1。

表1 各組臨床資料比較[n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical data of each group[n（%），M（P25，P75）]

2.2 3組夜間心率模式的預(yù)后比較 共發(fā)生MACE182 例，A、B、C組MACE 的發(fā)生率分別為4.5%、15.4%、26.0%，兩兩對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。全因死亡事件共發(fā)生55 例，A、B、C組全因死亡發(fā)生率分別為1.3%、4.8%、7.7%，C組與A組對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。MACE 中，B組和C組發(fā)生再發(fā)心絞痛及血運(yùn)重建的發(fā)生率高于A組，C組心律失常的發(fā)生率高于B組（均P<0.05）。隨訪期間共發(fā)生8 例心律失常，B、C組各4 例，其中B組發(fā)生3 例室性期前收縮，1 例房顫，C組發(fā)生1 例室上性心動(dòng)過速，2 例室性期前收縮，1 例竇性心動(dòng)過緩，見表2。

表2 3組預(yù)后比較[n（%）]Tab 2 Comparison of prognosis among three group[n（%）]

2.3 PCI 后STEMI 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素分析 單因素Cox 回歸分析MACE 及全因死亡的影響因素，結(jié)果顯示，對(duì)MACE 有顯著影響的因素包括年齡、糖尿病、腦卒中病史、腎功能不全、室壁瘤、病變血管數(shù)量、Killip 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、B 型利鈉肽（BNP）、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒末徑、螺內(nèi)酯、睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率、夜間心率模式（均P<0.05）。對(duì)全因死亡有顯著影響的因素包括年齡、糖尿病、腎功能不全、多次心梗入院、病變血管數(shù)量、Killip 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、BNP、肌鈣蛋白、LVEF、左室舒末徑、β 受體阻滯劑、入院舒張壓、睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率、夜間心率模式（均P<0.05）。隨著睡眠平均心率、清醒平均心率、24 h 平均心率的升高，MACE 及全因死亡事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大（P<0.001），夜間心率模式中，以A組為參照，B組及C組MACE 及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高（均P<0.05），見表3、4。

表3 MACE 的單因素Cox 回歸分析Tab 3 Univariate Cox regression analysis of MACE

表4 全因死亡的單因素Cox 回歸分析Tab 4 Univariate Cox regression analysis of all-cause mortality

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線分析夜間心率模式對(duì)MACE 及全因死亡的影響 在MACE 中，A、B、C組累積生存率依次降低，兩兩對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Log-Rank P<0.001）。在全因死亡中，C組累計(jì)生存率顯著低于A組（P=0.006），C組較B組、B組較A組累積生存率降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.04、0.05），見圖1。

圖1 睡眠心率模式的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves for sleep heart rate patterns

2.5 多個(gè)心率指標(biāo)對(duì)MACE 的多因素Cox 回歸分析 將單因素Cox 回歸分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素相繼納入多因素分析。模型1 中納入年齡、性別，模型2 在模型1 基礎(chǔ)上納入傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，睡眠平均心率升高（HR=1.022，95%CI：1.011～1.034）和夜間心率模式均對(duì)MACE 預(yù)后有顯著影響。模型3 在模型2 基礎(chǔ)上納入造影冠脈血管因素及心功能指標(biāo)，模型4 在模型3 基礎(chǔ)上納入用藥因素，結(jié)果均顯示只有夜間心率模式對(duì)MACE 預(yù)后有顯著影響，其中B組（HR=3.312，95%CI：1.542～7.113）及C組（HR=4.743，95%CI：2.098～10.72）預(yù)后較差。24 h 平均心率及清醒平均心率對(duì)MACE 始終無顯著影響，見表5。

表5 MACE 多因素Cox 回歸分析Tab 5 Multivariate Cox regression analysis for MACE

2.6 多個(gè)心率指標(biāo)對(duì)全因死亡事件的多因素Cox回歸分析 將單因素Cox 回歸分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素相繼納入多因素分析。結(jié)果均顯示，只有睡眠平均心率（HR=1.056，95%CI：1.035～1.077）對(duì)全因死亡預(yù)后有顯著影響，隨著睡眠平均心率升高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。24 h 平均心率、清醒平均心率、夜間心率模式均對(duì)全因死亡無顯著影響，見表6。

表6 全因死亡多因素Cox 回歸分析Tab 6 Multivariate Cox regression analysis for all-cause mortality

3 討論

研究表明，心率升高是冠心病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心血管事件及死亡率密切相關(guān)[10-11]。心率晝夜節(jié)律與冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[5，12]。本研究將行PCI 治療的STEMI 患者入院后晝夜心率節(jié)律分為3 種心率模式，探索其對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以期為改善STEMI 患者預(yù)后提供新視角。

本研究數(shù)據(jù)顯示，B組患者比例最多，占總樣本量的71%，研究顯示，病理生理狀態(tài)可致自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，如急性心肌梗死[13]。預(yù)后相關(guān)單因素分析時(shí)，夜間心率模式、睡眠平均心率、清醒平均心率及24 h 平均心率均對(duì)預(yù)后有顯著影響，但在進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)，MACE 中，24 h 及清醒平均心率均被剔除，最終只有夜間心率模式留在模型中，全因死亡多因素分析中，只有睡眠平均心率保留在各個(gè)模型中，結(jié)果提示，清醒平均心率及24 h 平均心率對(duì)PCI 后STEMI 患者預(yù)后預(yù)測(cè)作用有限，夜間心率模式及睡眠平均心率具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)包括中國在內(nèi)的多中心研究發(fā)現(xiàn)，夜間心率可預(yù)測(cè)全因死亡率及心源性死亡率，但不能預(yù)測(cè)心血管事件[14]。Eguchi 等[5]以高血壓人群為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)非勺型心率與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與全因死亡率無關(guān)，而睡眠心率增加與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，而與清醒心率不相關(guān)，且獨(dú)立于血壓水平。本研究與上述研究結(jié)果類似，提示應(yīng)重視STEMI 術(shù)后動(dòng)態(tài)心率監(jiān)測(cè)。

睡眠是一個(gè)涉及分子水平到器官水平的生理過程，對(duì)維持生命健康和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[15]。睡眠與自主神經(jīng)系統(tǒng)相互影響，存在動(dòng)態(tài)雙向關(guān)系，自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)睡眠，每個(gè)睡眠階段都具有獨(dú)特的自主神經(jīng)特性，在非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)期（NREM）副交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)[16]。心率的晝夜變化同樣主要受自主交感神經(jīng)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)控，夜間心率下降趨勢(shì)減弱反映了自主神經(jīng)功能紊亂即交感神經(jīng)過度激活，副交感神經(jīng)興奮減弱。交感神經(jīng)過度興奮通過增加管壁應(yīng)力直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定[17-18]。有研究表明，心率的持續(xù)較高狀態(tài)使患者心肌耗氧量增大和心肌灌注減少，心臟舒張期時(shí)間縮短，加重心肌缺血，特別是增加邊界區(qū)梗死大小和嚴(yán)重程度，并且可能導(dǎo)致冠脈血管收縮，進(jìn)一步損害氧供應(yīng)[19]。夜間心率和心率下降率與自主神經(jīng)失衡直接相關(guān)，本研究中非勺型及反勺型心率模式、夜間睡眠心率升高患者預(yù)后不佳，但目前尚不清楚是心率介導(dǎo)交感神經(jīng)過度激活的有害影響還是患者本身對(duì)預(yù)后結(jié)局的影響。

大量研究提示，隨年齡增長(zhǎng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，β-腎上腺素能受體反應(yīng)降低，壓力感受反射活動(dòng)減少，副交感神經(jīng)活動(dòng)性降低[19]，自主神經(jīng)失調(diào)與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。本研究數(shù)據(jù)中，隨著夜間心率下降率的減少，年齡呈遞增趨勢(shì)，并且與心血管不良事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，故應(yīng)更多關(guān)注老年人群因自主神經(jīng)失衡帶來的疾病問題，靶向干預(yù)，改善預(yù)后。

綜上所述，異常的晝夜心率模式及較高的睡眠心率增加不良預(yù)后，因此應(yīng)提早識(shí)別并進(jìn)行干預(yù)治療，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)通過“時(shí)間療法”糾正心率的晝夜節(jié)律可改善預(yù)后，但應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)晝夜心率節(jié)律及夜間心率的預(yù)測(cè)價(jià)值，深入展開機(jī)制研究，從改善生活及給藥方式等方面降低不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。