龐利君 黃傳兵 李 明 束龍武 李云飛 湯忠富 朱雅文

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230601）

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）是由嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙導(dǎo)致尿酸增加，引起單鈉尿酸鹽晶體（MSU）沉積在關(guān)節(jié)腔組織中，誘發(fā)反復(fù)發(fā)作的急性炎癥反應(yīng)［1］。痛風(fēng)全球患病率為1%～4%，我國的患病率為0.03%～10.47%，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和飲食生活方式的改變，我國痛風(fēng)的發(fā)病率呈年輕化，并顯著上升［2］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抑制尿酸生成和炎癥發(fā)生的藥物治療，如別嘌醇、秋水仙堿、激素類和非甾體消炎藥（NSAIDs）等［3］。但是別嘌醇需在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作后兩周左右使用，并不能控制疾病的急性炎癥癥狀，NSAIDs 可有效緩解關(guān)節(jié)紅腫熱痛癥狀，但并不能阻止病情的進(jìn)展，而服用秋水仙堿、激素類藥物受腎功能不全和心血管等諸多合并癥的限制，長期服用上述藥物可能會(huì)出現(xiàn)貧血、消化不良、皮疹等不良反應(yīng)［4-5］。中醫(yī)藥治療AGA 有其特色和優(yōu)勢(shì)，從中藥中分離出的部分化學(xué)成分具有多靶點(diǎn)、作用持久、副作用少等特點(diǎn)，另外中醫(yī)藥治療AGA 有效性和安全性已得到循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證［6-7］。清熱利濕除痹方是黃傳兵教授基于臨床濁瘀痹病機(jī)認(rèn)識(shí)，取《玉案》之加味八正散化裁為基本方，根據(jù)多年臨證經(jīng)驗(yàn)隨證加減而成，具有清熱利濕、化瘀利濁、消腫止痛之功，常應(yīng)用于濕熱痹阻所致之急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)清熱利濕除痹方充分發(fā)揮對(duì)AGA 的控制、復(fù)發(fā)率低、減輕西藥的毒副作用，且患者滿意度較高［8-9］。為進(jìn)一步明確清熱利濕除痹方的臨床療效，同時(shí)了解其對(duì)患者血清炎癥因子表達(dá)的影響，本研究進(jìn)行全方位綜合分析，探討其作用機(jī)制，以期為中醫(yī)藥干預(yù)AGA炎癥因子提供新思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015 年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）頒布的AGA 標(biāo)準(zhǔn)［10］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》［11］中痛風(fēng)風(fēng)濕熱痹證辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；發(fā)病時(shí)未用其他中藥、激素、生物制劑治療；患者依從性較好，知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如合并心、肝、肺、腎和血液系統(tǒng)疾病者；既往疾病史具有其他風(fēng)濕病病史者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等；精神障礙者；妊娠、哺乳期或備孕期者；易過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐邪闹委熕幬镞^敏者。

1.2 臨床資料 選取2021 年10 月至2022 年10 月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診和住院部就診的70例AGA 風(fēng)濕熱痹證患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各35 例。治療組男性30 例（85.71%），女性5 例（14.29%）；平均年齡（43.40±9.41）歲；急性發(fā)作平均病程（40.48±10.46）h；首次發(fā)病6 例，復(fù)發(fā)29 例。對(duì)照組脫落1例（自行退出），最終統(tǒng)計(jì)有效病例34例，男性31 例（91.18%），女性3 例（8.82%）；平均年齡（49.03±8.74）歲；急性發(fā)作平均病程（41.18±10.89）h；首次發(fā)病3 例，復(fù)發(fā)31 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2022AH-07），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對(duì)兩組患者進(jìn)行非藥物指導(dǎo)治療，包括飲食（禁食含嘌呤較高的食物，合理膳食）和生活方式（健康作息、適當(dāng)鍛煉、戒煙戒酒、充足飲水）的健康宣教。對(duì)照組予非布司他（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130009），口服，40 mg/d；塞來昔布膠囊（青島百洋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203325），口服，0.2 g/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用清熱利濕除痹方（大黃、黃柏各6 g，六月雪、玉米須、車前草、白茅根、丹參各10 g，垂盆草12 g，金錢草15 g），每日1 劑，水煎取汁，早晚各200 mL。上述藥物均為餐后30 min口服，中藥西藥間隔30 min服用，7 d為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》［11］進(jìn)行評(píng)估；采用11 點(diǎn)疼痛程度數(shù)字等級(jí)量表（PINRS）［12］、視覺模擬評(píng)分（VAS 評(píng)分）［13］對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估記錄。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組治療前后血尿酸（BUA）、24 h尿酸排出量（24 h UUA）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）含量；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA 法）檢測(cè)治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNFα）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。統(tǒng)計(jì)兩組治療前后的不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 分為臨床控制、顯效、有效、無效［11］?？傆行剩?）=（臨床控制+顯效+有效）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將數(shù)據(jù)納入SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件中進(jìn)行分析。符合正態(tài)性描述的計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)檢驗(yàn)若治療前后差值符合正態(tài)分布則采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間檢驗(yàn)若符合正態(tài)分布和方差齊則使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合上述條件則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。因治療時(shí)間較短，兩組均未達(dá)到臨床控制效果。觀察組總有效率高于對(duì)照組（Z=-2.438，P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、VAS、PINRS評(píng)分比較 見表2。兩組治療后風(fēng)濕熱痹證候總積分、VAS、PINRS 評(píng)分降低（P＜0.01），與對(duì)照組比較，觀察組治療后改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后VAS、PINRS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后VAS、PINRS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同。

組 別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后VAS 6.78±1.34 1.78±0.45**△△6.81±1.42 3.20±0.63**PINRS 6.78±1.51 1.87±0.65**△△6.82±1.63 3.02±1.01**中醫(yī)證候總積分20.94±4.30 9.46±2.98**△△21.56±4.05 12.85±3.26**

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表3。兩組治療后TNF-α、IL-1、IL-6 指標(biāo)下降（P＜0.01），TGF-β、IL-4 水平升高（P＜0.01），與對(duì)照組比較，觀察組治療后TNF-α、IL-1、IL-6 指標(biāo)明顯降低（P＜0.01），TGF-β、IL-4水平明顯升高（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α 60.57±9.45 30.61±6.13**△△61.14±11.27 39.17±8.12**IL-1 106.62±19.57 36.82±11.61**△△105.66±17.56 49.23±13.42**IL-6 36.27±6.83 13.95±5.30**△△33.52±7.73 18.89±5.62**TGF-β 26.58±5.59 34.16±3.49**△△26.94±4.97 31.45±3.08**IL-4 33.28±5.49 59.27±6.50**△△32.82±4.97 45.18±3.56**

2.4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR 水平比較 見表4。兩組治療后BUA、CRP、ESR 指標(biāo)下降（P＜0.01），24 h UUA 水平升高（P＜0.01），與對(duì)照組比較，觀察組治療后BUA 指標(biāo)降低（P＜0.05），CRP、ESR指標(biāo)明顯降低（P＜0.01），24 h UUA 水平明顯升高（P＜0.01）。

表4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR水平比較（±s）

表4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR水平比較（±s）

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后BUA（mmol/L）559.80±84.99 405.37±73.58**△560.50±68.32 450.82±82.23**24 h UUA（μmol/L）2 061.80±431.22 3 650.60±509.27**△△2 074.26±429.15 2 873.35±437.50**CRP（mg/L）30.00±5.46 6.82±1.98**△△30.18±6.98 12.23±1.56**ESR（mm/h）46.27±6.83 28.23±5.35**△△47.52±7.56 34.97±6.59*

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較 見表5。治療后，進(jìn)一步隨訪兩組（臨床控制+顯效+有效）患者1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)再發(fā)情況，治療組各時(shí)間段復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，治療后3 個(gè)月復(fù)發(fā)率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 兩組復(fù)發(fā)率比較［n（%）］

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 本次臨床試驗(yàn)期間未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，安全性指標(biāo)未見異常，未有頭暈、惡心嘔吐、胃痛、腹痛腹瀉、心慌胸悶、皮疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

AGA 屬中醫(yī)“痛風(fēng)、痹證、骨痹、白虎歷節(jié)、血濁、濁瘀痹”之列。王燾在《外臺(tái)秘要·白虎方》指出“白虎病者，大都是風(fēng)寒暑濕之毒……經(jīng)脈結(jié)滯，血?dú)獠恍?，蓄于骨?jié)之間”，闡述了外邪侵襲痹阻筋脈骨節(jié)可成白虎病?！稖夭l辨》認(rèn)為“濕聚熱蒸，蘊(yùn)于經(jīng)絡(luò)，寒戰(zhàn)熱熾，骨骱煩疼”，提出濕熱毒邪是形成骨痹的重要原因。元代朱丹溪首次提出痛風(fēng)病名，并在《格致余論》中說道“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)。寒涼外摶，熱血得寒，痰濁凝澀，所以作痛”。以上均說明AGA 最主要病機(jī)為“濕熱內(nèi)蘊(yùn)”。本病發(fā)生多因恣食膏粱、醇酒炙煿、肥甘厚味之品，中焦脾胃運(yùn)化受損，臟腑功能失調(diào)，濁痰濕腐聚于體內(nèi)、留滯經(jīng)絡(luò)成瘀，尿酸濁毒排泄障礙，滋生伏毒，毒熱化郁，浸淫筋脈關(guān)節(jié)，又因外邪入里，里濕為合后誘發(fā)急性發(fā)作。目前普遍認(rèn)為，AGA 風(fēng)濕熱痹證相當(dāng)于西醫(yī)活動(dòng)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，姜平［14］回顧性統(tǒng)計(jì)330 例痛風(fēng)患者的臨床數(shù)據(jù)，得出結(jié)論中醫(yī)辨證中濕熱蘊(yùn)結(jié)證是痛風(fēng)最常見的證候，主要出現(xiàn)在痛風(fēng)發(fā)作的急性期。

清熱利濕除痹方由大黃、黃柏、車前草、金錢草、白茅根、垂盆草、六月雪、玉米須8味藥組成?！侗静菪戮帯分杏涊d大黃“推陳致新、導(dǎo)瘀血、止疼痛、消腫脹，俱各如神”。黃柏藥性苦寒。二者均可治療風(fēng)濕熱痹、關(guān)節(jié)腫痛，既能清熱解毒利濕，又能祛瘀消腫止痛，故為君藥。臣藥車前草、金錢草、白茅根、垂盆草、六月雪均善利水滲濕，與加味八正散之效有異曲同工之妙，可使三焦?jié)駸嶂皬男”愣?，助君藥大黃、黃柏清熱解毒，利濕化濁。另外方中玉米須善于利水而消腫，減輕炎癥反應(yīng)，可降低尿蛋白保護(hù)腎臟，配伍臣藥等增強(qiáng)清熱利濕通絡(luò)之效，味甘性平不易傷正，是治療痛風(fēng)的良藥。運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析數(shù)據(jù)挖掘顯示［15］，清熱利濕除痹方所用中藥均在治療AGA 使用頻次中位于前列。

本次研究表明清熱利濕除痹方可以調(diào)控炎癥信號(hào)通路，進(jìn)一步干預(yù)減少IL-1、IL-6、TNF-α 炎性因子水平以及CRP、ESR 活動(dòng)期指標(biāo)，增加TGF-β、IL-4 抗炎因子水平，平衡促炎和抑炎因子狀態(tài)，限制炎癥引起的過度組織破壞，改善機(jī)體炎癥微環(huán)境中更優(yōu)，可避免因炎癥因子增加引起巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的聚集和激活。其中TNF-α［16］不單單是痛風(fēng)急性發(fā)作促進(jìn)骨侵蝕的重要炎性因子之一，也是誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞釋放的物質(zhì)，可通過直接促進(jìn)或NF-κB 途徑、Caspase-1 途徑促進(jìn)下游炎癥因子的分泌。IL-1 家族的細(xì)胞因子和受體廣泛影響著疾病免疫和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨細(xì)胞活力的喪失抑制破骨細(xì)胞生成作用［17］。IL-1 和TNFα 可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮、聚集酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等軟骨降解產(chǎn)物并抑制聚集糖和膠原蛋白的合成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷［18］。另外IL-1β 的釋放可趨化作為下游的IL-6 遷移與局部聚集，通過血流移動(dòng)到肝臟，隨后快速誘導(dǎo)合成大量CRP、血清淀粉樣蛋白A，纖維蛋白原，結(jié)合珠蛋白等急性期蛋白，最后誘發(fā)炎癥反應(yīng)，使得關(guān)節(jié)滑膜通透性增加［19］。TGF-β 是細(xì)胞分化、遷移、增殖和基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子之一，可促使T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制Treg 細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制特性以及從多個(gè)水平上拮抗炎性因子進(jìn)行機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，減輕關(guān)節(jié)局部炎性反應(yīng)［18，20］。IL-4 具有重要的免疫調(diào)節(jié)活性，拮抗Th1驅(qū)動(dòng)的促炎性免疫反應(yīng)，參與下調(diào)促炎細(xì)胞因子、抑制促炎趨化因子和炎癥的其他介質(zhì)，也是巨噬細(xì)胞極化導(dǎo)向抗炎譜的關(guān)鍵參與者，另一方面也可上調(diào)參與炎癥抑制的IL-1 受體拮抗劑和IL-1Ⅱ型受體［21］。因此，專注于降尿酸治療及抑制炎癥因子表達(dá)可能是預(yù)防AGA發(fā)作的成功策略。

另外本次研究結(jié)果表明，觀察組中醫(yī)證候積分、VAS、PINRS 評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，說明清熱利濕除痹方在改善患者急性期紅、腫、熱、痛的臨床癥狀方面更具有優(yōu)勢(shì)，避免導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的關(guān)節(jié)損傷；觀察組BUA 指標(biāo)明顯降低，24 h UUA 水平明顯升高，說明觀察組尿酸的排出量更多，在改善血管內(nèi)皮損害、減少間質(zhì)炎癥浸潤、保護(hù)腎臟、減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞方面更優(yōu)。觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，說明其治療AGA 的療效較優(yōu)。觀察組在3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，表明清熱利濕除痹方在增效減毒、延緩骨關(guān)節(jié)侵蝕進(jìn)程、防止復(fù)發(fā)和提高日?；顒?dòng)功能等方面的作用更為持久。

綜上，炎癥細(xì)胞因子分泌失衡與AGA 的急性發(fā)生直接相關(guān)，因此以炎癥因子作為研究方向無疑是治療AGA 的可靠方法。清熱利濕除痹方可調(diào)控炎癥因子，有效減輕風(fēng)濕熱痹型AGA 急性發(fā)作的主要臨床癥狀，且安全性優(yōu)、復(fù)發(fā)率較低。