林綠萍 高 旭 姜曉紅 劉曉芳

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.山東省煙臺(tái)市蓬萊中醫(yī)醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264001；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

哮喘急性發(fā)作未及時(shí)救治可導(dǎo)致患者呼吸困難，喘憋甚至死亡，而咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種表現(xiàn)隱匿的哮喘，因其隱匿性高，臨床易被誤診或忽略其危險(xiǎn)性。CVA 主要表現(xiàn)形式為慢性咳嗽，其咳嗽具備以下特點(diǎn)：反復(fù)發(fā)作、在夜間和清晨出現(xiàn)、可因冷空氣和運(yùn)動(dòng)刺激加重、春秋季易發(fā)?。?］。CVA 的主要發(fā)病機(jī)制是慢性氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性，也與遺傳及免疫反應(yīng)等相關(guān)［2-3］。兒童CVA 的發(fā)病還與肥胖、反復(fù)呼吸道感染、二手煙等相關(guān)［4］。近年來(lái)CVA 在兒童的發(fā)病率逐漸增長(zhǎng)，研究顯示11%的CVA 患兒最終會(huì)發(fā)展為典型哮喘、反復(fù)呼吸道感染等其他呼吸系統(tǒng)疾病，對(duì)兒童的健康成長(zhǎng)和正常生活造成較大威脅［5］。及早干預(yù)是減小CVA 對(duì)兒童造成危害的重要舉措，藥物治療是其中不可忽略的重要干預(yù)措施之一。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合成為治療CVA 的新思路。孟魯司特鈉是臨床治療兒童CVA 的常用藥之一，屬于白三烯受體拮抗劑，可拮抗半胱氨酰白三烯受體而抑制白三烯活性，進(jìn)而發(fā)揮減輕氣道炎癥、舒張氣管平滑肌、減少上呼吸道黏膜分泌黏液、增加纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。研究表明孟魯司特鈉可改善CVA 患兒癥狀，且患兒對(duì)其耐受性較佳、不良作用相對(duì)較少，因而對(duì)兒童CVA 較為適用［6］。小兒咳喘靈顆粒組方思路源自中醫(yī)經(jīng)典名方麻杏石甘湯，藥物組成為麻黃、苦杏仁、生石膏、板藍(lán)根、瓜蔞、金銀花和甘草，可發(fā)揮潤(rùn)肺清熱、止咳化痰的功效。該藥多用于治療上呼吸道感染導(dǎo)致的咳嗽，但隨著臨床使用經(jīng)驗(yàn)的豐富，不少臨床工作者發(fā)現(xiàn)其也可發(fā)揮緩解CVA 癥狀的作用。有醫(yī)者采用小兒咳喘靈顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童CVA，且進(jìn)行相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以檢驗(yàn)其療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用孟魯司特鈉［7-8］。雖然單個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果有效，但由于試驗(yàn)均存在一定誤差，其結(jié)論并不一定為真實(shí)結(jié)果。匯合多個(gè)試驗(yàn)，并使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法統(tǒng)一分析可以提高檢驗(yàn)效能、得出更真實(shí)的數(shù)據(jù)及結(jié)論。本次實(shí)驗(yàn)收集關(guān)于孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)并做進(jìn)一步分析，以探討其結(jié)論的準(zhǔn)確性，為臨床提供療效及安全性均可靠的兒童CVA療法?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

使用計(jì)算機(jī)檢索7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（知網(wǎng)）、The Cochrane Library、PubMed 和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。具體檢索內(nèi)容為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023年5月22日期間孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

采用檢索詞包括：“孟魯司特鈉”“小兒咳喘靈”“咳嗽變異性哮喘”“隨機(jī)”“Xiao'er Kechuanling”“Montelukast sodium”“cough variant asthma”。具體檢索式如下。中文：主題“小兒咳喘靈” AND 主題“孟魯司特鈉” AND 主題“咳嗽變異性哮喘” AND 全部“隨機(jī)”。英文：TS=（Xiao'er Kechuanling）AND TS=（cough variant asthma）AND TS=（Montelukast sodium）。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計(jì)：RCT。研究對(duì)象：臨床診斷為CVA的患兒，年齡限定為0～14 歲，不限定性別及種族。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)4 周以上的咳嗽，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后咳嗽加重，抗感染藥物治療無(wú)效、支氣管舒張劑治療有效，且除外其他疾病引起的慢性咳嗽。干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用聯(lián)合療法，即孟魯司特鈉加小兒咳喘靈顆粒；對(duì)照組則僅使用孟魯司特鈉。兩組均只能使用小兒咳喘靈顆粒這一種中藥制劑。兩組均可聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，如止咳、解痙、抗感染等。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括癥狀消失時(shí)間、總有效率、第1 秒用力呼氣容積比值（FEV1%）及復(fù)發(fā)率。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)率。排除：非臨床RCT；數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)（只保留1 篇數(shù)據(jù)最全的）；數(shù)據(jù)缺失或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究人員獨(dú)立根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)、自制信息提取表、NoteExpress 軟件篩選文獻(xiàn)及提取信息，使用Cochranemeta 分析員手冊(cè)5.1.0 評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)［9］，交叉核對(duì)結(jié)果，遇分歧時(shí)與第三方裁定結(jié)論。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan5.4 軟件行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間評(píng)價(jià)。用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同質(zhì)性較佳、即I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性較大、即I2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)合并結(jié)果異質(zhì)性較高時(shí)進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來(lái)源、提高合并結(jié)果的可信度。當(dāng)出現(xiàn)某一因素可能導(dǎo)致各研究間發(fā)生較大異質(zhì)性時(shí)進(jìn)行亞組分析，如復(fù)發(fā)率的隨訪時(shí)間為可能導(dǎo)致異質(zhì)性的來(lái)源，將復(fù)發(fā)率按隨訪時(shí)間行亞組分析，可提高結(jié)果可信度。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

見(jiàn)圖1。最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)24篇，具體為知網(wǎng)5篇、維普9 篇、萬(wàn)方2 篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)8篇、The Cochrane Library 0 篇、PubMed 0 篇、Web of Science 0 篇。去重后剩余9 篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題、摘要篩選、閱讀全文后排除0 篇，最終納入9 篇發(fā)表于2015年至2023年的臨床RCT［10-18］中文文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見(jiàn)表1。納入9 項(xiàng)研究，均為單中心RCT 研究，共912 例兒童CVA 患兒，每組數(shù)量為25～100 例（平均每組51 例）；年齡范圍為2～14 歲，多為6 歲；病程范圍為2～19 個(gè)月，多為5 個(gè)月。9 項(xiàng)研究均為口服用藥，均使用常規(guī)治療，包括止咳、解痙、抗感染等。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

見(jiàn)圖2、圖3。6個(gè)研究［10-14，17］描述隨機(jī)方法，均為隨機(jī)數(shù)字表法。9 個(gè)研究均未描述分配隱藏。9 個(gè)研究均未描述盲法。1 個(gè)研究［12］提及患者脫落情況（試驗(yàn)組脫落2 例，對(duì)照組脫落3 例）。9 個(gè)研究均不明確是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果。各研究組間基線情況一致。

圖2 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 癥狀消失時(shí)間 見(jiàn)圖4。納入5篇文獻(xiàn)［13，15-18］，共558 例患兒。納入研究間同質(zhì)性佳（P=0.79，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，其中合并MD=4.04，95%的可信區(qū)間為（4.49，3.60），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組治療兒童CVA 的癥狀消失時(shí)間短于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖4 癥狀消失時(shí)間的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床總有效率 見(jiàn)圖5。納入7篇文獻(xiàn)［11，13-18］，共708例患兒。各試驗(yàn)間同質(zhì)性佳（P=0.65，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，其中合并RR=1.28，95%的可信區(qū)間為（1.20，1.36），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組治療兒童CVA 的總有效率高于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖5 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.3 FEV1% 結(jié)果分析 見(jiàn)圖6。納入8 篇文獻(xiàn)［10-17］，共794 例患兒。各試驗(yàn)間同質(zhì)性佳（P=0.03，I2=13%），使用固定效應(yīng)模型，其中合并MD=7.99，95%的可信區(qū)間為（7.30，8.69），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組治療兒童CVA 的FEV1%改善情況優(yōu)于單用孟魯司特鈉組，療效更好。

圖6 FEV1%的Meta分析森林圖

2.4.4 復(fù)發(fā)率結(jié)果分析 見(jiàn)圖7。納入5 篇文獻(xiàn)［10，11，15，17-18］，共633 例患兒。考慮隨訪時(shí)間不同可能對(duì)復(fù)發(fā)率結(jié)果造成較大差異，故將復(fù)發(fā)率按隨訪時(shí)間行亞組分析。各試驗(yàn)間同質(zhì)性佳（P=1.00，I2=0%）、亞組間同質(zhì)性佳（P=0.90，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，其中合并RR = 0.29，95%的可信區(qū)間為（0.16，0.54），P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組治療兒童CVA 的復(fù)發(fā)率低于單用孟魯司特鈉組，療效更好，且隨訪時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)率結(jié)果無(wú)明顯影響，試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定。

圖7 復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)率分析 見(jiàn)圖8。不良反應(yīng)的具體情況包括口干、咽干、惡心嘔吐。納入3 篇文獻(xiàn)［11，13，18］，共258 例患兒。納入研究存在同質(zhì)性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并RR＝1.00，95%的可信區(qū)間為（0.30，3.37），P=1.00，合并統(tǒng)計(jì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組和對(duì)照組治療兒童CVA 的不良反應(yīng)率沒(méi)有差異，兩組的安全性相近。

圖8 不良反應(yīng)率的Meta分析森林圖

3 討 論

目前兒童CVA 的治療主要以激素、支氣管擴(kuò)張劑及白三烯受體拮抗劑為主，雖能緩解患兒的臨床證候，但部分患兒療效不佳，且停藥后易復(fù)發(fā)的情況較為突出。而中醫(yī)藥干預(yù)為治療兒童CVA 拓寬了思路，增加了新的治療手段，中醫(yī)的顯著特點(diǎn)是整體觀念，其從整體把握疾病的病因病機(jī)，進(jìn)行辨證論治，結(jié)合體質(zhì)，治病求本，緩解癥狀的同時(shí)減少?gòu)?fù)發(fā)，因而存在較高應(yīng)用價(jià)值［19-21］。CVA 的主要表現(xiàn)為咳嗽。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為咳嗽的主要病機(jī)為肺宣發(fā)肅降功能失常，肺氣上逆所致。CVA 實(shí)質(zhì)為哮喘，中醫(yī)認(rèn)為哮喘的關(guān)鍵病機(jī)為宿痰留伏，故對(duì)于CVA 的治療關(guān)鍵在于祛痰、恢復(fù)肺氣正常宣降，而小兒咳喘靈顆粒的主要功效即為止咳，且其在麻杏石甘湯的基礎(chǔ)上加用清熱化痰的藥物，調(diào)肺的關(guān)鍵藥物中麻黃宣發(fā)肺氣、石膏杏仁肅降肺氣、瓜蔞化痰，而金銀花及板藍(lán)根清熱，甘草調(diào)中，諸味藥物共同組合最終發(fā)揮通調(diào)肺氣、化痰清熱的功效，恰合CVA的治療關(guān)鍵要點(diǎn)，故臨床用小兒咳喘靈顆粒治CVA 可取得較佳療效。且目前已發(fā)表較多孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 的臨床隨機(jī)對(duì)照研究［10-18］，結(jié)果表明其臨床療效更佳、改善患兒肺功能效果更明顯，且能減低復(fù)發(fā)率，具備較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本次研究通過(guò)對(duì)孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA的臨床RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，可以更客觀地分析其臨床療效及安全性，為臨床工作人員提供可信度更高的治療證據(jù)。

本次分析納9項(xiàng)［10-18］孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒對(duì)比孟魯司特鈉治療兒童CVA 的臨床RCT，試驗(yàn)組與對(duì)照組具備可比性的情況下，研究結(jié)果如下。1）療效：對(duì)療效的評(píng)價(jià)可通過(guò)其癥狀消失時(shí)間、總有效率、FEV1%及復(fù)發(fā)率判定。結(jié)果提示：聯(lián)合組患兒咳嗽消失時(shí)間更短、總有效率更高、肺功能改善幅度更大、復(fù)發(fā)率更低，且隨訪時(shí)間為3 月或1 年均對(duì)復(fù)發(fā)率影響不大，聯(lián)合組可降低復(fù)發(fā)率的結(jié)論更為穩(wěn)定。綜上所述可得出結(jié)論：聯(lián)合組對(duì)CVA 患兒能起到更好的治療效果，具備實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。2）安全性：口干、咽干、惡心嘔吐為其不良反應(yīng)表現(xiàn)。結(jié)果提示聯(lián)合組和對(duì)照組的不良反應(yīng)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即聯(lián)合用藥不會(huì)增加或降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但本次實(shí)驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)存在不足，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面所有試驗(yàn)均未描述盲法、部分試驗(yàn)未描述具體隨機(jī)方式，結(jié)局指標(biāo)方面總有效率中關(guān)于有效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)客觀性較差，納入試驗(yàn)方面納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，總樣本量較少，未描述利益偏倚及僅為單中心開(kāi)展試驗(yàn)為本次納入試驗(yàn)均存在的明顯缺陷。上述均可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成潛在影響。建議后期開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)時(shí)加以改進(jìn)并于公開(kāi)數(shù)據(jù)時(shí)明確描述。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合小兒咳喘靈顆粒治療兒童CVA 能起到更好的治療效果，具備實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，但目前已有研究仍存在些許不足，若后期出現(xiàn)質(zhì)量更高的研究，可提供可信度更高的證據(jù)。建議今后開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)時(shí)可以考慮與專業(yè)的循證團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)展大樣本、多中心的相關(guān)研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。