張鳳嬌,屈同鈞,張梅（.天津市南開醫(yī)院,天津 30000;.天津市環(huán)湖醫(yī)院,天津 300350;3.中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心,天津 3006）

近年來，隨著我國經(jīng)濟飛躍式的發(fā)展，醫(yī)療水平也得到迅速提升，對于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）患者而言，嚴格的血脂管控顯得越來越重要。脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]作為調(diào)控血脂的一項重要監(jiān)測指標，其本質(zhì)與低密度脂蛋白（LDL）相同。臨床研究表明，血清中升高的Lp(a)水平與冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）和主動脈瓣狹窄存在著因果關(guān)系[1-2]，現(xiàn)在有證據(jù)顯示，Lp(a)可能是冠心病顯著的遺傳風險因素，此外，它還與心肌梗死、周圍血管疾病、慢性腎病和缺血性卒中有獨立的相關(guān)性[3]。因此，降低血清中Lp(a)成為減少患動脈粥樣硬化疾病風險的新治療靶點。新興的降低Lp(a)的治療方法在基礎(chǔ)和臨床研究兩個領(lǐng)域均有涉及，目前仍未發(fā)現(xiàn)一種直接有效降低其血清濃度的藥物。如今新型降脂藥物雖然種類繁多，但是經(jīng)典的他汀類藥物更廣為人知，他汀類藥物依舊是目前最經(jīng)典的降脂類藥物，且為大多數(shù)患者所應(yīng)用。一項薈萃[10]分析也顯示阿托伐他汀能夠降低Lp(a)水平。筆者認為他汀類藥物能夠降低Lp(a)水平是合理的，因為他汀類藥物可以消耗載脂蛋白B-100，它是組裝Lp(a)不可少的組分，所以有必要從不同角度發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對Lp(a)的治療效果，因此本文著重研究經(jīng)典他汀類藥物的應(yīng)用對Lp(a)水平的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2013年1月-2018年7月于武警特色醫(yī)學中心心血管內(nèi)科就診（包括門診及住院），初次開具并服用他汀類藥物，符合冠狀動脈粥樣硬化診斷標準的患者（468例）臨床資料。入選標準：根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》建議，ASCVD患者及高危人群，應(yīng)該每3-6個月做1次血脂檢測，患者在連續(xù)服藥后3個月、6個月、12個月化驗血脂全項指標；排除標準：惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重肝腎功能障礙、糖尿病腎病、妊娠和服用生長激素、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常患者；伴有其他惡性疾病，預(yù)期壽命短于12個月的患者；依從性差，未隨訪到的患者（門診或住院靜脈抽血化驗時間以及復(fù)查指標期間用藥處方中斷均超過2周）。本研究中，只有從2013年起初次開具他汀類藥物處方并連續(xù)服用的患者被納入最終分析，以便可以在不同時間獲得血脂化驗指標。

1.2 研究分組 本研究根據(jù)患者復(fù)診就診時間來獲得不同階段內(nèi)的血脂譜指標。按連續(xù)服藥時間節(jié)點分組：①短期治療組：3個月，他汀類藥物治療≥70天且＜90天。②中期治療組：6個月，他汀類藥物治療≥160天且＜180天。③長期治療組：12個月，他汀類藥物治療≥360天。

觀察LDL-C在不同水平狀態(tài)下血清脂蛋白(a)的變化趨勢，按照服用他汀后LDL-C不同降幅再次分組，觀察脂蛋白(a)變化。本研究中使用的他汀類藥物及其劑量為：阿托伐他汀每日20毫克口服/瑞舒伐他汀每日10毫克口服。根據(jù)王旭紅[3]、孫藝紅[4]等人在強化他汀類藥物治療的臨床研究結(jié)果，可以觀察到數(shù)倍增量應(yīng)用他汀確實可以使ASCVD事件發(fā)生的危險有所降低，但是獲益的絕對值小，全因死亡率并未顯示下降，因此本研究選取中等強度他汀作為用藥標準。初次采血的血脂譜指標作為基線指標，在此后隨訪期間，對每位患者的血脂譜指標進行比較。

1.3 研究資料的收集及處理 基本研究資料包括：患者姓名、性別、年齡、他汀服藥情況、初始基線血清血脂全項指標、短期復(fù)查結(jié)果、中期復(fù)查結(jié)果、長期復(fù)查結(jié)果。

1.4 檢測設(shè)備儀器及檢測方法 檢測設(shè)備：日立自動化生化分析儀。測定方式：使用普通酶法測定膽固醇，使用GPO-POD法測定甘油三酯，使用直接檢測法檢測高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，使用免疫比濁法測定載脂蛋白A-I和載脂蛋白B，使用乳膠增強免疫比濁法測定脂蛋白(a)。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計整理數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距[P50（P25,P75）]表示。組間差異符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對設(shè)計的t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用配對設(shè)計的秩和檢驗。對各指標及各組進行血脂譜相關(guān)分析，設(shè)α=0.05，P＜0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料特征 三組患者的基線資料特征見表1。

表1 短期、中期、長期治療組患者基線資料特征

2.2 經(jīng)治療三組患者血脂全項與自身基線的變化 根據(jù)患者接受不同時間段阿托伐他汀治療后，將經(jīng)短期（3個月）治療、中期（6個月）治療、長期（12個月）治療后患者血脂指標與自身基線相比較：短期治療后，患者TC、LDL-C、ApoB、Lp(a)、LDL-C/HDL-C呈下降趨勢，TG、ApoA-1/ApoB呈上升趨勢，但無明顯統(tǒng)計學差異，HDL-C無明顯變化，此階段ApoA-1水平顯著上升（P=0.008），有統(tǒng)計學差異，見表2；中期治療后，患者TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C呈下降趨勢，TG無明顯變化，HDL-C、ApoA-1呈上升趨勢，但無明顯統(tǒng)計學差異，此階段Lp(a)水平下降明顯，有統(tǒng)計學差異（P=0.022），ApoA-1/ApoB水平明顯上升，有統(tǒng)計學差異（P=0.026），見表3；長期治療后患者TG、Lp(a)呈下降趨勢，ApoA-1、ApoA-1/ApoB呈上升趨勢，但無明顯統(tǒng)計學差異，ApoB、HDL-C無明顯變化，此階段TC明顯下降（P=0.048）、LDL-C明顯下降（P=0.047）、LDL-C/HDL-C明顯下降，有統(tǒng)計學差異（P=0.014），見表4。

表2 短期治療組血脂全項與自身基線比較

表3 中期治療組血脂全項與自身基線比較

表4 長期治療組血脂全項與自身基線比較

2.3 經(jīng)治療三組患者LDL-C降幅＞20%時，Lp(a)及相關(guān)血脂譜變化 不同時期治療后，LDL-C降幅超過20%人群的分布情況：其中短期治療的人數(shù)有30例，中期治療的人數(shù)有31例，長期治療的人數(shù)有37例。短期治療后TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），TG下降（P=0.0258），Lp(a)下降（P=0.025），ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），見表5；經(jīng)中期治療，TC、TG、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），HDL-C下降（P=0.015），Lp(a)下降（P=0.015），ApoA-1上升（P=0.017），ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），見表6；長期治療后，TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明顯下降（P＜0.01），TG下降（P=0.022），ApoA-1、ApoA-1/ApoB明顯上升（P＜0.01），而Lp(a)不再下降，反而呈上升趨勢，但無統(tǒng)計學差異，見表7。綜上，在LDL-C降幅＞20%時，隨著治療時間延長Lp(a)呈先下降后上升趨勢。

表5 短期治療LDL-C降幅＞20%人群血脂全項與自身基線比較

表7 長期治療LDL-C降幅＞20%人群血脂全項與自身基線比較

3 討論

3.1 LP(a)的意義及自身特點 現(xiàn)今，ASCVD是我國人群面臨的一項主要疾病負擔，嚴重影響人們的生活質(zhì)量，隨著ASCVD發(fā)病率持續(xù)增加，我們發(fā)現(xiàn)嚴格管控血脂也越來越重要。通常大多數(shù)患者通過檢測總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平來判斷血脂是否達標，然而隨著研究發(fā)現(xiàn)，LP(a)也是冠心病的一項獨立危險因素，對于血脂指標檢測，LP(a)的地位也逐漸提升。LP(a)是在1963年由挪威遺傳學家Kare Berg在人血漿中發(fā)現(xiàn)的一種特殊的類球形顆粒脂蛋白，是由類低密度脂蛋白成分，如：磷脂分子、膽固醇酯、甘油三酯、非極性脂類、游離膽固醇、整合的載脂蛋白（ApoB-100）與外周載脂蛋白（ApoA）構(gòu)成，其中ApoB-100與ApoA通過二硫鍵共價連接[5]。Lp(a)通常被認為是一個獨立且高度可遺傳的CAD風險因素。且在不同種族背景的個體之間以及妊娠及絕經(jīng)等某些生理狀態(tài)下，血漿的濃度差異很大。在動脈粥樣硬化患者中，大約25%患者的Lp(a)水平超過30mg/dL[6]，因此降低血漿Lp(a)水平也至關(guān)重要。

3.2 LP(a)的治療 目前對于降低血漿LP(a)的治療方法層出不窮，最直接、有效的方法為脂蛋白血漿置換（lipoprotein apheresis，LA），但是由于操作難度較大、費用較高，目前并不常規(guī)采用[7]；此外煙酸、他汀類藥物及當前熱門研究的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑、ApoA靶向藥物、ApoB靶向藥物、小干擾RNA也分別作用于構(gòu)成LP(a)的不同組分[8-9,12]，從而間接降低血漿LP(a)水平。然而，市場上應(yīng)用最為廣泛的他汀類藥物仍然是人們降脂藥的主流選擇，且廣泛應(yīng)用于臨床，因此本研究選取應(yīng)用他汀類藥物來觀測LP(a)指標的變化。

Sotirios Tsimikas[11]等人研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物可能會增加LP(a)水平，他汀類藥物治療能夠增加HepG2肝細胞中Lp(a)mRNA的表達和LDLRmRNA表達，且隨著阿托伐他汀應(yīng)用劑量增加，HepG2肝細胞載脂蛋白A含量增加，且證實他汀介導(dǎo)的Lp(a)mRNA表達增加和載脂蛋白A含量增加存在時間和他汀劑量依賴性。那么應(yīng)用他汀治療多長時間才能提高LP(a)水平呢？Sotirios Tsimikas等人在進行薈萃分析時所選取的3個隨機試驗（PROVE-IT、REVERSAL、VISION）發(fā)現(xiàn)他汀治療后LP(a)升高的只有PROVE-IT研究和REVERSAL研究，PROVE-IT研究中應(yīng)用他汀治療4周（28天），REVERSAL研究中應(yīng)用他汀治療78周（546天）；LP(a)下降的是VISION研究，該研究應(yīng)用他汀治療12周（84天），此時LP(a)下降時間節(jié)點與本研究的結(jié)論相一致。

在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)服用他汀患者在中期（6個月）治療階段LP(a)水平呈現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的下降，短期（3個月）也呈下降趨勢，隨著治療時間延長，在長期（12個月）治療時，LP(a)水平下降的幅度不再有意義。如果進一步細化時間節(jié)點，選取更短觀察時間節(jié)點或觀察時間進一步延長，可能會得出與Sotirios Tsimikas等人相同的結(jié)果。

因此，在心血管疾病患者的血脂管理方面，LDL-C的確是血脂控制的重要靶點，且根據(jù)目前研究及其他報道，筆者認為連續(xù)服用他汀至少3-6個月對血脂管理效果是值得肯定的，但不能僅對LDL-C進行嚴格控制，還應(yīng)更注重Lp(a)等其他血脂指標，對血脂譜做好綜合管理，從而進一步降低心血管疾病風險。