陳祥和，仇 嘯，劉 馳，沈梓銘，周香香

（揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225127）

神經(jīng)退行性疾病是指神經(jīng)元變性、缺失和／或其髓鞘喪失導(dǎo)致的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱，臨床常見有阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）、肌萎縮性側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等。 特定蛋白的錯(cuò)誤折疊及其在細(xì)胞內(nèi)堆積是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid βprotein，Aβ）和Tau 蛋白沉積引發(fā)AD，α－突觸蛋白（α-synuclein，α-syn）在腦內(nèi)的大量聚集導(dǎo)致PD，而皮層下區(qū)域病變導(dǎo)致HD［1］。 然而，自噬作為高度保守的代謝途徑，鈣離子途徑（如鈣通道調(diào)節(jié)分子（ calcium release-activated calcium modulator 1，Orai1）、 瞬 時(shí) 受 體 電 位 通 道（canonical transient receptor potential channels，TRPC）等通過自噬調(diào)控AD 等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生［2］。 而自噬關(guān)鍵因子p62 過表達(dá)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）與核因子E2 相關(guān)因子2-ETGE（nuclear factor E2-related factor 2-ETGE，Nrf2-ETGE）谷氨酸殘基的351 位絲氨酸殘基（S351）結(jié)合，清除海馬等腦區(qū)沉積的Aβ、α-syn 并抑制Tau 蛋白過磷酸化，從而改善AD、PD等神經(jīng)退行性疾?。?］。 目前，有關(guān)神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究中，AD 和PD 的研究較多，HD、ALS、MS等的研究較少且自噬是否在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用還存在一點(diǎn)爭(zhēng)議。

運(yùn)動(dòng)激活自噬，甚至有研究還將運(yùn)動(dòng)新定義為自噬誘導(dǎo)劑。 8 周跑臺(tái)訓(xùn)練后，淀粉樣前體蛋白／早老蛋 白1 （amyloid precursor protein／Presenilin-1，APP／PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠（AD 小鼠）海馬中自噬關(guān)鍵因子 p62 和溶酶體相關(guān)膜蛋白 1 （lysosomeassociated membrane protein 1，Lamp1）表達(dá)下調(diào)會(huì)激活其自噬－溶酶體活性［4］，亦可激活A(yù)PP／PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠腦中脂聯(lián)素受體1（adiponectin receptor 1，AdipoR1）／腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactiviated protein kinase，AMPK）／外源性轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）信號(hào)通路，增強(qiáng)溶酶體吞噬、分解功能并減輕異常自噬，從而減少海馬等腦區(qū)的Aβ 沉積進(jìn)而改善AD 樣異常［5］。 有關(guān)PD 研究中，耐力訓(xùn)練激活PD 小鼠黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中AMPK／哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑從而上調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-associated-proteinlight-chain-3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）表達(dá)，改善其異常自噬及PD 樣行為［6］。 目前，有關(guān)運(yùn)動(dòng)通過自噬來改善神經(jīng)退行性疾病的研究較少且集中在AD、PD 上，缺少較為全面的綜述、分析，并且有關(guān)HD、ALS 和MS 的相關(guān)研究尚鮮有報(bào)道。 基于此，本研究將綜述、分析自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生及運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制，以期為該領(lǐng)域研究提供一定的理論依據(jù)和新思路。

1 自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中的作用機(jī)制

1.1 自噬調(diào)控AD

AD 神經(jīng)元中清除受損線粒體的自噬－溶酶體途徑（autophagy-lysosome pathway，ALP）被抑制，導(dǎo)致功能障礙線粒體的大量積聚［7］。 氧化損傷和細(xì)胞能量的缺乏引起線粒體自噬損傷增加，導(dǎo)致Aβ和Tau 蛋白異常積累，造成突觸功能喪失和認(rèn)知功能障礙，損害線粒體自噬［8］。 其機(jī)制有：Aβ 聚集形成神經(jīng)元細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積；高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau 沉積導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)［9］。 自噬是調(diào)控AD 的關(guān)鍵因素，AD 患者腦內(nèi)因神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏出現(xiàn)神經(jīng)突觸腫脹、變性甚至壞死，自噬囊泡內(nèi)出現(xiàn)Aβ 異常積累，使得自噬小體成熟受損、自噬小體在營養(yǎng)不良神經(jīng)突觸中顯著積聚等導(dǎo)致神經(jīng)變性，引起神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等數(shù)量減少［10］。 自噬小體的積聚是由自噬誘導(dǎo)增加或溶酶體清除率降低或兩者聯(lián)合所致，引起自噬體AD 樣堆積和軸突營養(yǎng)不良［11］。 LC3 是自噬體形成過程中與磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）結(jié)合的泛素化蛋白，而作為自噬關(guān)鍵因子的自噬效應(yīng)蛋白Beclin-1 在AD 腦細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)會(huì)降低海馬神經(jīng)元中微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3 陽性（LC3陽性）小泡數(shù)量及皮層裂解物中LC3-II／LC3-I 比率［12］。 并且，敲除Beclin-1 后發(fā)現(xiàn)APP＋Becn1＋／－小鼠細(xì)胞外Aβ 免疫反應(yīng)性沉積物、球狀硫黃素S 陽性斑塊數(shù)量和神經(jīng)元內(nèi)Aβ 水平顯著增加［13］。 此外，敲除Beclin-1 后溶酶體異常更為明顯，Aβ 沉積增加導(dǎo)致敲除小鼠神經(jīng)突觸和樹突變性［14］。Beclin-1 還可通過內(nèi)胚體／溶酶體途徑來影響神經(jīng)細(xì)胞隔室中Aβ 表達(dá)及其在細(xì)胞外的沉積［15］。 而p62 具有調(diào)節(jié)自噬和凋亡的雙重作用，其UBA 結(jié)構(gòu)域與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－8（Caspase-8）泛素化蛋白作用調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且其C 端LIR 結(jié)構(gòu)域與自噬相關(guān)基因8（autophagy-related gene 8，ATG8）／LC3 結(jié)合，上調(diào)ATG 5 表達(dá)后加速AD 腦中沉積Aβ 的清除和增加神經(jīng)元突觸、樹突數(shù)量［16］。再者，ATG5 與ATG12 在ATG7 的調(diào)節(jié)下結(jié)合形成自噬蛋白復(fù)合體，促進(jìn)自噬體與神經(jīng)元細(xì)胞的內(nèi)胚體／多泡體融合，使得AD 受損的神經(jīng)軸突及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等增多［17］。 而AD 腦中Aβ 自噬清除失敗與絲氨酸／蘇氨酸激酶11（serine／threonine kinase 11，STK11）／肝激酶基因B1（liver kinase B1，LKB1）失活后抑制AMPK 途徑介導(dǎo)的自噬密切相關(guān)，這可顯著降低海馬區(qū)中Aβ 清除率［18］。 但另有研究發(fā)現(xiàn)，AMPK mRNA 表達(dá)上調(diào)不會(huì)通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞自噬來促進(jìn)沉積Aβ 清除，而抑制mTORC1卻可增強(qiáng)海馬神經(jīng)元自噬來加快Aβ 清除［19］。 以上研究存在的差異與AMPK 的磷酸化水平有關(guān)，當(dāng)AMPK 磷酸化時(shí)能夠下調(diào)下游的mTOR 蛋白表達(dá)，而且AMPK 促自噬作用是其485／491 號(hào)位的絲氨酸磷酸化后促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）／mTOR 途徑激活來誘導(dǎo)自噬關(guān)鍵因子LC3-Ⅱ、Beclin-1 和ATGs 表達(dá)后發(fā)揮作用［20］。 有研究發(fā)現(xiàn)，PTEN 誘導(dǎo)假定激酶1（phosphatase and tensin homolog induced kinase 1，PINK1）是清除受損線粒體的線粒體自噬關(guān)鍵因子，其表達(dá)上調(diào)通過激活自噬受體（OPTN 蛋白（optineurin，OPTN） 和 核 點(diǎn) 蛋 白52 （nuclear dot protein 52，NDP52））后增強(qiáng)線粒體自噬，促進(jìn)受損線粒體清除并減少Aβ 沉積［21］。

除Aβ 外，超磷酸化微管相關(guān)Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集到神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）中來調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)、軸突運(yùn)輸和神經(jīng)突起生長，Tau 蛋白突變A152 T 導(dǎo)致其編碼Tau 蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域和負(fù)責(zé)微管（microtubule，MT）結(jié)合的側(cè)翼區(qū)域與小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞的微管結(jié)合減少，導(dǎo)致突觸喪失和神經(jīng)元死亡；而NFT 形成程度與AD 認(rèn)知功能障礙發(fā)生的關(guān)系顯著大于Aβ 斑塊的作用［22］。 在AD 腦中，NFT 形成始于內(nèi)嗅皮層，接著到海馬區(qū)，隨后至皮層區(qū)域，這與AD 的認(rèn)知缺陷發(fā)生相關(guān)［23］。 而Tau 蛋白積累和聚集被認(rèn)為是AD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的主因［24］。 激活自噬會(huì)抑制Tau 蛋白聚集并可消除其細(xì)胞毒性，p62 的UBA結(jié)構(gòu)域結(jié)合泛素化蛋白會(huì)促進(jìn)Tau 蛋白清除［25］。而p62 缺失通過自向性過程導(dǎo)致神經(jīng)病理損傷、高磷酸化Tau 蛋白聚集、突觸缺損和Tau 淀粉樣結(jié)構(gòu)形成，這與AD 的神經(jīng)保護(hù)作用相一致［26］。 并且，p62 高表達(dá)亦可通過減少Tau 蛋白表達(dá)和斑塊聚集來改善APP／PS1 小鼠的認(rèn)知缺陷［27］。 另外，AD 腦神經(jīng)元中FK506 結(jié)合蛋白（FK506-binding proteins，F(xiàn)KBPs） 表 達(dá) 下 調(diào) 抑 制 背 根 神 經(jīng) 節(jié)（dorsalrootganglion，DRG）神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）表達(dá)，降低自噬溶酶體系統(tǒng)功能，導(dǎo)致Tau 蛋白異常沉積進(jìn)而引發(fā)AD［28］。 近來一項(xiàng)研究中，AD 腦細(xì)胞中聚集的Tau 蛋白呈現(xiàn)朊病毒樣特性［29］。 Tau 蛋 白 會(huì) 被 泛 素 化 蛋 白 酶 體 途 徑（ubiquitin-proteasome system，UPS）和ALP 降解，而Beclin-1 對(duì)其翻譯后修飾、聚集水平、突變變體及其與伴侶蛋白會(huì)作用于大腦神經(jīng)元數(shù)量和突觸可塑性［30－31］。 綜上，自噬和／或線粒體自噬激活會(huì)促進(jìn)Aβ 和Tau 蛋白清除來改善AD。

1.2 自噬調(diào)控PD

黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元變性壞死，且多腦區(qū)以α-syn 聚集形成的路易小體以及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少是PD 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能紊亂的病理表征［32］。 α-syn 與腦神經(jīng)元中熱休克蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）的HSP 氨基酸序列結(jié)合，激活分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）途徑與伴侶蛋白自噬－溶酶體相關(guān)的2A 型膜蛋白受體（lysosomal associated membrane protein 2A，LAMP-2A）結(jié)合后會(huì)清除α-syn 蛋白，降低其對(duì)神經(jīng)元的毒性［33］。 自噬是調(diào)控PD 的重要機(jī)制，腦細(xì)胞自噬水平下降導(dǎo)致α-syn 異常堆積，而其可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)和ALP 降解［34］。 另外，α-syn 突變體A30P 和A53T 優(yōu)先與自噬溶酶體相關(guān)2A 型膜蛋白受體結(jié)合，阻斷自噬小體形成［35］。研究發(fā)現(xiàn)，PD 腦中的兩關(guān)鍵自噬因子—ATG7 和Rapa 激活后上調(diào)微RNA-7（microRNA-7，miRNA-7）介導(dǎo)的mTOR 途徑來清除沉積的α-syn，進(jìn)而改善PD［36］。 研究表明，自噬途徑清除α-syn 可改善PD。長鏈非編碼RNA 核富集轉(zhuǎn)錄本1（long non-coding RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1，LncRNA NEAT1）通過負(fù)向調(diào)節(jié)miR132-3p 來激活磷脂酰肌醇－3 激酶（phosphatidyli-nositol-3 kinase，PI3K）／蘇氨酸激酶（threonine kinase，AKT）途徑減少腦細(xì)胞中α-syn 沉積，改善PD 損傷的神經(jīng)細(xì)胞并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［37］。 而miR-214-3p 可靶向作用于Atg12 的3’非翻譯區(qū)來下調(diào)Atg12 表達(dá)， 從而抑制自噬水平并減輕PD 海馬神經(jīng)元凋亡。 這與miR-214-3p 下調(diào)組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）蛋白表達(dá)后通過ALP 清除聚集的α-syn 密切相關(guān)。 小膠質(zhì)細(xì)胞中p62 與ATG8／LC3 結(jié)合后上調(diào)ATG5 表達(dá)，可改善PD 小鼠多巴胺神經(jīng)元損傷，這與NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）與Caspase-1 結(jié)合形成炎性小體進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素－1β（interleukin-1，IL-1β）和IL-18 表達(dá)密切相關(guān)［38］。 自噬還可通過吲哚衍生物（mitochonic acid 5，MA-5）激活A(yù)MPK 途徑、Apelin-36、過氧化物酶體增殖激活受體γ 輔助激活因子α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-α，PGC-1α）等來調(diào)控PD［39］。

線粒體自噬亦是調(diào)節(jié)PD 的重要因素［40］，神經(jīng)元細(xì)胞中α-syn 異常沉積形成的路易小體抑制線粒體自噬體形成［41］。 而線粒體自噬水平較低或過高均可通過促進(jìn)神經(jīng)元死亡來誘發(fā)PD，PINK1／帕金蛋白（Parkin）途徑、DJ-1 蛋白及核蛋白AS 是調(diào)控線粒體自噬紊亂的重要途徑［42］。 PINK1 在線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上表達(dá)，將Parkin 從胞質(zhì)中招募到OMM，其E3 活性通過線粒體蛋白泛素化促進(jìn)線粒體自噬，導(dǎo)致線粒體降解［43］。 并且，PINK1 和Parkin 突變還會(huì)以級(jí)聯(lián)方式調(diào)節(jié)線粒體完整性，抑制受損線粒體堆積，提高損傷線粒體自噬，進(jìn)而改善PD 等神經(jīng)元退行性病變［44］。 Parkin 非依賴性線粒體自噬也可分為兩種類型：受體介導(dǎo)自噬和泛素連接酶介導(dǎo)自噬。 在受體介導(dǎo)的自噬中，多種受體蛋白如Nip 樣蛋白（Niplike protein X，NIX）、Bcl-2－腺病毒E1B 相互作用蛋白3（Bcl-2-adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3，BNIP3）、FUN14 結(jié)構(gòu)域蛋白1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）的C－末端位于線粒體外膜，其N－末端具有LC3 相互作用域（LC3 interacting region，LIR），被招募后會(huì)誘導(dǎo)線粒體自 噬［45］。Beclin-1 調(diào)節(jié)的自噬激活分子（activating molecule in Beclin1-regulated autophagy，AMBRA1）是自噬的上游調(diào)節(jié)因子，LC3 與LIR 結(jié)合形成復(fù)合體后誘導(dǎo)線粒體自噬，而AMBRA1 同時(shí)誘導(dǎo)Parkin 依賴或獨(dú)立的自噬途徑［46］。 在線粒體自噬中，磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten， PTEN） 誘 導(dǎo) 的PINK1 招 募Parkin 與RBR 型E3 泛素蛋白連接酶進(jìn)而發(fā)生蛋白泛素化，促進(jìn)受損線粒體降解和內(nèi)膜微細(xì)結(jié)構(gòu)、功能改善，從而招募LC3 自噬小體誘導(dǎo)線粒體自噬［47］。 然而，DJ-1 激活能代償PINK1 功能缺失進(jìn)而抑制線粒體自噬，導(dǎo)致受損線粒體堆積，誘發(fā)PD［48］。 但是AS 可特異性與線粒體外膜受體結(jié)合，抑制線粒體融合并引起線粒體斷裂；AS 激活會(huì)減少自噬泡形成從而抑制線粒體自噬，導(dǎo)致AS 激活和自噬異常的惡性循環(huán)，氧化應(yīng)激反應(yīng)和毒性物質(zhì)增多引起易感神經(jīng)元死亡進(jìn)而引發(fā)PD［49］。

1.3 自噬調(diào)控其他神經(jīng)退行性疾病

除AD 和PD 外，自噬在其他神經(jīng)退行性疾病中也具有重要調(diào)控作用。 HD 表現(xiàn)為舞蹈性運(yùn)動(dòng)和癡呆，亨廷頓蛋白（mutant huntingtin，mHTT）突變發(fā)生在胞漿中的沉積造成神經(jīng)毒性，使得神經(jīng)元變性及功能受損［50］。 PI3K／AKT／mTOR 作為經(jīng)典自噬途徑，mHTT 表達(dá)增加會(huì)將其激活進(jìn)而抑制自噬，加重HD 癥狀；另外，抑制紋狀體中mTOR 表達(dá)，使脫磷酸化依賴Unc-51 樣激酶1（Unc-51 li KE autophagy activating kinase 1，ULK1）、ULK2 活化及其介導(dǎo)的ATG13、200 kDa 的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）和ULK1 磷酸化，激活自噬進(jìn)而通過泛素－蛋白酶體系統(tǒng)來減少HD 神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中mHTT 表達(dá)及沉積，改善HD 病變［51］。 研 究 證 實(shí)， 同 源 域 結(jié) 合 蛋 白 激 酶 3（homeodomain interacting protein kinase 3，HIPK3）和MAPK11 作為mHTT 陽性調(diào)節(jié)因子，將其敲除可顯著降低mHTT 表達(dá)及聚集［52］；mHTT 表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致線粒體代謝能力、電子傳遞鏈、鈣離子通道、超微結(jié)構(gòu)等受損，而線粒體自噬水平提高會(huì)顯著清除沉積mHTT 進(jìn)而改善HD 腦細(xì)胞線粒體功能［53］。 ULK1和Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶34（vacuolar protein sorting 34，Vps34）作為關(guān)鍵自噬因子，其功能發(fā)揮依賴于mTOR 依賴方式在絲氨酸29 位點(diǎn)磷酸化ATG，通過上調(diào)TFEB 表達(dá)來激活LAMP-2A、LC3-Ⅱ、Beclin-1等表達(dá)，減少mHTT 沉積來改善HD［54］。 目前，自噬調(diào)控ALS 和MS 的研究較少，ALS 神經(jīng)元中LC3-Ⅱ和磷酸化mTOR 標(biāo)記的陽性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，而自噬體和自噬蛋白增加導(dǎo)致ALS 神經(jīng)元死亡。 并且，ALS 中超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）突變引起微管軸突運(yùn)動(dòng)受損導(dǎo)致線粒體分裂、融合以及自噬清除功能紊亂［55］。 神經(jīng)元自噬水平升高導(dǎo)致髓鞘軸突功能障礙引發(fā)MS，研究證實(shí)脫髓鞘軸突比有髓鞘軸突線粒體功能、結(jié)構(gòu)更易受損，這與Na-K-ATP 酶缺乏或功能障礙軸突導(dǎo)致Na＋外流調(diào)節(jié)的靜息膜電位紊亂密切相關(guān)［56］。

2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善AD 的作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可顯著改善AD 患者或AD 動(dòng)物模型的病理表征及認(rèn)知功能［57－58］。 眾多研究將Aβ 和Tau 蛋白作為運(yùn)動(dòng)干預(yù)靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著降低AD 小鼠海馬組織中Aβ 和Tau 蛋白水平，減輕AD認(rèn)知功能障礙［59］。 這與跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著提高AD 小鼠腦組織自噬水平進(jìn)而清除腦細(xì)胞中沉積的Aβ 密切相關(guān)，而減少的Aβ 對(duì)神經(jīng)元毒性及損傷顯著下降。 Beclin-1 是調(diào)控自噬的關(guān)鍵因子，8 周自由跑輪、游泳和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，AD 小鼠海馬中Beclin-1 表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞自噬被啟動(dòng)［60］；而在細(xì)胞自噬形成階段，4 周跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著增加AD 小鼠基底節(jié)區(qū)自噬體，同時(shí)上調(diào)LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ表達(dá)且LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值升高［61］。 p62 可與LC3 作用而退化為自噬異質(zhì)基質(zhì)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后FUNDC1 表達(dá)上調(diào)的同時(shí)，線粒體自噬標(biāo)志蛋白LC3-Ⅱ／LC3-Ⅰ比值增高會(huì)抑制p62 表達(dá)，加快自噬體形成從而改善AD 病理表征。 自噬激活介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善AD，還與脂聯(lián)素（adiponectin，APN）表達(dá)上調(diào)后，APP／PS1 小鼠（AD小鼠） 海馬神經(jīng)元膜上AdipoR1 結(jié)合從而激活A(yù)MPK／TFEB 途徑來提高自噬進(jìn)而減少Aβ 沉積密切相關(guān)［62］。 綜上，運(yùn)動(dòng)可通過激活神經(jīng)細(xì)胞自噬和加速自噬體形成，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自噬來清除沉積的Aβ 進(jìn)而改善AD。

Tau 蛋白過度磷酸化形成的NFT 引發(fā)AD，長時(shí)間運(yùn)動(dòng)激活Tau 蛋白調(diào)節(jié)激酶，抑制AD 小鼠高磷酸化Tau 蛋白表達(dá)［63］。 并且，與Aβ 一樣，Tau 蛋白磷酸化亦是運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD 的作用靶點(diǎn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)自噬水平升高促進(jìn)Tau 蛋白寡聚體和不溶性聚集體形成，使得自噬水平顯著提高［64］。 并且，Tau 蛋白過度磷酸化亦會(huì)誘導(dǎo)自噬功能紊亂，而自噬介導(dǎo)的AD 神經(jīng)元中Tau 蛋白清除受mTOR 靶向調(diào)節(jié)［65］，運(yùn)動(dòng)激活PI3K 后產(chǎn)生的磷酸肌醇結(jié)合蛋白（phosphoinositide-binding protein 3，PIP3）與含有PH結(jié)構(gòu)域的 AKT 和磷酸肌醇依賴性激酶 1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）結(jié)合，使得PDK1 在Akt 的Ser473 位點(diǎn)上將其磷酸化，進(jìn)而抑制mTOR 磷酸化從而減少Tau 蛋白沉積［66－67］。說明，PI3K／AKT 途徑介導(dǎo)mTOR 激活是運(yùn)動(dòng)改善AD 的分子機(jī)制。 并且，mTOR 是運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬來減少Tau 蛋白過度磷酸化和聚集來達(dá)到防治AD的關(guān)鍵因子。 當(dāng)利用運(yùn)動(dòng)對(duì)AD 小鼠進(jìn)行干預(yù)后，腦細(xì)胞自噬被啟動(dòng)可顯著改善AD，這與AMPK／PINK1／Parkin 途徑被運(yùn)動(dòng)激活從而上調(diào)腦源性神經(jīng) 生 長 因 子（ brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 來激活線粒體自噬以及激活A(yù)dipoR1／AMPK／TFEB 途徑來增強(qiáng)溶酶體并降低異常升高的自噬水平，減少Tau 蛋白沉積密切相關(guān)［68－69］。 以上研究表明，運(yùn)動(dòng)提高自噬可顯著清除沉積的Tau 蛋白，進(jìn)而改善AD。

2.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善PD 的作用機(jī)制

PD 腦內(nèi)α-syn 異常堆積，而α-syn 可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的自噬溶酶體或線粒體自噬途徑降解［70］。 運(yùn)動(dòng)可通過提高自噬來改善PD，耐力訓(xùn)練干預(yù)后PD 小鼠黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞自噬水平顯著升高；并且，運(yùn)動(dòng)亦可通過上調(diào)自噬因子（Beclin-1、ATG12、ATG5、LC3 等）表達(dá)來改善PD［71］。 PINK1／Parkin 途徑亦是調(diào)控PD 線粒體自噬的關(guān)鍵途徑，p-PINK1 使Parkin 的Ubl 與RING1 和YY1 結(jié)合蛋白（ring finger protein 1，RING1）發(fā)生解離并在Ubl 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾、活化，進(jìn)而上調(diào)p62、LC3 等表達(dá)，使得受損線粒體被自噬小體包裹、清除［72］。 并且，PINK1 作為力學(xué)刺激敏感因子，6 周自主跑輪運(yùn)動(dòng)后PD 小鼠海馬中Parkin 及其調(diào)控的Beclin-1、ATG5 等自噬因子表達(dá)增加，減少沉積α-syn［73］。 1－甲基v-4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD小鼠腦中PINK1 和Parkin 表達(dá)下降，而8 周跑臺(tái)訓(xùn)練通過激活PD 小鼠海馬中PINK1／Parkin 途徑可顯著上調(diào)p62、LC3 等表達(dá)，減少沉積的α-syn［74］；另外，6 周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)激活PD 小鼠中腦自噬水平來改善線粒體內(nèi)膜受損微結(jié)構(gòu)及能量代謝，對(duì)抗MPTP 的神經(jīng)毒性［75］。 此外，有學(xué)者對(duì)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)在PD 建模前后（先運(yùn)動(dòng)后注射MPTP 造模和先注射MPTP 造模后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的對(duì)比研究）的改善作用進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)MPTP 神經(jīng)毒性均會(huì)破壞線粒體自噬，而造模后運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)PINK1 表達(dá)，改善MPTP 造成的線粒體自噬水平下降［76］。 分析其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)在Thr222 位點(diǎn)上將PD 腦中AMPK 磷酸化，而p-AMPK 上調(diào)TFEB 表達(dá)后激活自噬途徑ATG1／ULK1，改善PD 海馬神經(jīng)元變性［77］。 再者與運(yùn)動(dòng)上調(diào)mTOR、TFEB 等關(guān)鍵因子表達(dá)密切相關(guān)，以上因子可顯著激活PD 腦中自噬途徑，促進(jìn)沉積α-syn 清除［78］。 以上研究表明，運(yùn)動(dòng)激活PINK1／Parkin 途徑后自噬水平提高可改善PD，受限于當(dāng)前研究較少，其他作用機(jī)制尚待揭示。

3 小結(jié)與展望

本研究發(fā)現(xiàn)，自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病，而運(yùn)動(dòng) 可 通 過 激 活 AdipoR1／AMPK／TFEB、 AMPK／PINK1／Parkin 等途徑來提高自噬水平進(jìn)而清除沉積Aβ、Tau 蛋白和α-syn 等，改善AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病受損的神經(jīng)元突觸、結(jié)構(gòu)和功能（見圖1）。但尚存一些問題待研究揭示，具體如下：

圖1 自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病的可能機(jī)制Figure 1 Possible mechanism of autophagy-mediated exercise in improving neurodegenerative diseases

（1）加強(qiáng)自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制研究，利用基因測(cè)序、CRISPERCase-9、免疫共沉淀等技術(shù)揭示各自噬因子的作用機(jī)制、相互之間的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)以及自噬調(diào)控HD、ALS、MS 等。

（2）探究不同運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、頻率、時(shí)間等在改善神經(jīng)退行性疾病上的作用，并利用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（ARMS）-PCR 法、Sanger 測(cè)序法、熒光原位雜交等揭示其分子機(jī)制，為神經(jīng)退行性疾病的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究提供科學(xué)有效的運(yùn)動(dòng)處方策略和扎實(shí)的理論依據(jù)。

（3）加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用研究：針對(duì)不同神經(jīng)退行性疾病患者的患病程度、不同人群、不同性別等進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，揭示其作用機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)有效改善神經(jīng)退行性疾病提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)并促進(jìn)其推廣應(yīng)用。