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        自噬:運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵機(jī)制

        2023-12-04 03:14:02陳祥和沈梓銘周香香
        中國比較醫(yī)學(xué)雜志 2023年10期
        關(guān)鍵詞:途徑小鼠

        陳祥和,仇 嘯,劉 馳,沈梓銘,周香香

        (揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州 225127)

        神經(jīng)退行性疾病是指神經(jīng)元變性、缺失和/或其髓鞘喪失導(dǎo)致的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱,臨床常見有阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森?。≒arkinson’s disease,PD)、亨廷頓病(Huntington’s disease,HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)等。 特定蛋白的錯(cuò)誤折疊及其在細(xì)胞內(nèi)堆積是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid βprotein,Aβ)和Tau 蛋白沉積引發(fā)AD,α-突觸蛋白(α-synuclein,α-syn)在腦內(nèi)的大量聚集導(dǎo)致PD,而皮層下區(qū)域病變導(dǎo)致HD[1]。 然而,自噬作為高度保守的代謝途徑,鈣離子途徑(如鈣通道調(diào)節(jié)分子( calcium release-activated calcium modulator 1,Orai1)、 瞬 時(shí) 受 體 電 位 通 道(canonical transient receptor potential channels,TRPC)等通過自噬調(diào)控AD 等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生[2]。 而自噬關(guān)鍵因子p62 過表達(dá)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)與核因子E2 相關(guān)因子2-ETGE(nuclear factor E2-related factor 2-ETGE,Nrf2-ETGE)谷氨酸殘基的351 位絲氨酸殘基(S351)結(jié)合,清除海馬等腦區(qū)沉積的Aβ、α-syn 并抑制Tau 蛋白過磷酸化,從而改善AD、PD等神經(jīng)退行性疾?。?]。 目前,有關(guān)神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究中,AD 和PD 的研究較多,HD、ALS、MS等的研究較少且自噬是否在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用還存在一點(diǎn)爭(zhēng)議。

        運(yùn)動(dòng)激活自噬,甚至有研究還將運(yùn)動(dòng)新定義為自噬誘導(dǎo)劑。 8 周跑臺(tái)訓(xùn)練后,淀粉樣前體蛋白/早老蛋 白1 (amyloid precursor protein/Presenilin-1,APP/PS1)轉(zhuǎn)基因小鼠(AD 小鼠)海馬中自噬關(guān)鍵因子 p62 和溶酶體相關(guān)膜蛋白 1 (lysosomeassociated membrane protein 1,Lamp1)表達(dá)下調(diào)會(huì)激活其自噬-溶酶體活性[4],亦可激活A(yù)PP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠腦中脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPactiviated protein kinase,AMPK)/外源性轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)信號(hào)通路,增強(qiáng)溶酶體吞噬、分解功能并減輕異常自噬,從而減少海馬等腦區(qū)的Aβ 沉積進(jìn)而改善AD 樣異常[5]。 有關(guān)PD 研究中,耐力訓(xùn)練激活PD 小鼠黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)途徑從而上調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(microtubule-associated-proteinlight-chain-3-Ⅱ,LC3-Ⅱ)表達(dá),改善其異常自噬及PD 樣行為[6]。 目前,有關(guān)運(yùn)動(dòng)通過自噬來改善神經(jīng)退行性疾病的研究較少且集中在AD、PD 上,缺少較為全面的綜述、分析,并且有關(guān)HD、ALS 和MS 的相關(guān)研究尚鮮有報(bào)道。 基于此,本研究將綜述、分析自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生及運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制,以期為該領(lǐng)域研究提供一定的理論依據(jù)和新思路。

        1 自噬在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中的作用機(jī)制

        1.1 自噬調(diào)控AD

        AD 神經(jīng)元中清除受損線粒體的自噬-溶酶體途徑(autophagy-lysosome pathway,ALP)被抑制,導(dǎo)致功能障礙線粒體的大量積聚[7]。 氧化損傷和細(xì)胞能量的缺乏引起線粒體自噬損傷增加,導(dǎo)致Aβ和Tau 蛋白異常積累,造成突觸功能喪失和認(rèn)知功能障礙,損害線粒體自噬[8]。 其機(jī)制有:Aβ 聚集形成神經(jīng)元細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積;高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau 沉積導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)[9]。 自噬是調(diào)控AD 的關(guān)鍵因素,AD 患者腦內(nèi)因神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏出現(xiàn)神經(jīng)突觸腫脹、變性甚至壞死,自噬囊泡內(nèi)出現(xiàn)Aβ 異常積累,使得自噬小體成熟受損、自噬小體在營養(yǎng)不良神經(jīng)突觸中顯著積聚等導(dǎo)致神經(jīng)變性,引起神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等數(shù)量減少[10]。 自噬小體的積聚是由自噬誘導(dǎo)增加或溶酶體清除率降低或兩者聯(lián)合所致,引起自噬體AD 樣堆積和軸突營養(yǎng)不良[11]。 LC3 是自噬體形成過程中與磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamine,PE)結(jié)合的泛素化蛋白,而作為自噬關(guān)鍵因子的自噬效應(yīng)蛋白Beclin-1 在AD 腦細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)會(huì)降低海馬神經(jīng)元中微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3 陽性(LC3陽性)小泡數(shù)量及皮層裂解物中LC3-II/LC3-I 比率[12]。 并且,敲除Beclin-1 后發(fā)現(xiàn)APP+Becn1+/-小鼠細(xì)胞外Aβ 免疫反應(yīng)性沉積物、球狀硫黃素S 陽性斑塊數(shù)量和神經(jīng)元內(nèi)Aβ 水平顯著增加[13]。 此外,敲除Beclin-1 后溶酶體異常更為明顯,Aβ 沉積增加導(dǎo)致敲除小鼠神經(jīng)突觸和樹突變性[14]。Beclin-1 還可通過內(nèi)胚體/溶酶體途徑來影響神經(jīng)細(xì)胞隔室中Aβ 表達(dá)及其在細(xì)胞外的沉積[15]。 而p62 具有調(diào)節(jié)自噬和凋亡的雙重作用,其UBA 結(jié)構(gòu)域與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)泛素化蛋白作用調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并且其C 端LIR 結(jié)構(gòu)域與自噬相關(guān)基因8(autophagy-related gene 8,ATG8)/LC3 結(jié)合,上調(diào)ATG 5 表達(dá)后加速AD 腦中沉積Aβ 的清除和增加神經(jīng)元突觸、樹突數(shù)量[16]。再者,ATG5 與ATG12 在ATG7 的調(diào)節(jié)下結(jié)合形成自噬蛋白復(fù)合體,促進(jìn)自噬體與神經(jīng)元細(xì)胞的內(nèi)胚體/多泡體融合,使得AD 受損的神經(jīng)軸突及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等增多[17]。 而AD 腦中Aβ 自噬清除失敗與絲氨酸/蘇氨酸激酶11(serine/threonine kinase 11,STK11)/肝激酶基因B1(liver kinase B1,LKB1)失活后抑制AMPK 途徑介導(dǎo)的自噬密切相關(guān),這可顯著降低海馬區(qū)中Aβ 清除率[18]。 但另有研究發(fā)現(xiàn),AMPK mRNA 表達(dá)上調(diào)不會(huì)通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞自噬來促進(jìn)沉積Aβ 清除,而抑制mTORC1卻可增強(qiáng)海馬神經(jīng)元自噬來加快Aβ 清除[19]。 以上研究存在的差異與AMPK 的磷酸化水平有關(guān),當(dāng)AMPK 磷酸化時(shí)能夠下調(diào)下游的mTOR 蛋白表達(dá),而且AMPK 促自噬作用是其485/491 號(hào)位的絲氨酸磷酸化后促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)/mTOR 途徑激活來誘導(dǎo)自噬關(guān)鍵因子LC3-Ⅱ、Beclin-1 和ATGs 表達(dá)后發(fā)揮作用[20]。 有研究發(fā)現(xiàn),PTEN 誘導(dǎo)假定激酶1(phosphatase and tensin homolog induced kinase 1,PINK1)是清除受損線粒體的線粒體自噬關(guān)鍵因子,其表達(dá)上調(diào)通過激活自噬受體(OPTN 蛋白(optineurin,OPTN) 和 核 點(diǎn) 蛋 白52 (nuclear dot protein 52,NDP52))后增強(qiáng)線粒體自噬,促進(jìn)受損線粒體清除并減少Aβ 沉積[21]。

        除Aβ 外,超磷酸化微管相關(guān)Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集到神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)中來調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)、軸突運(yùn)輸和神經(jīng)突起生長,Tau 蛋白突變A152 T 導(dǎo)致其編碼Tau 蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域和負(fù)責(zé)微管(microtubule,MT)結(jié)合的側(cè)翼區(qū)域與小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞的微管結(jié)合減少,導(dǎo)致突觸喪失和神經(jīng)元死亡;而NFT 形成程度與AD 認(rèn)知功能障礙發(fā)生的關(guān)系顯著大于Aβ 斑塊的作用[22]。 在AD 腦中,NFT 形成始于內(nèi)嗅皮層,接著到海馬區(qū),隨后至皮層區(qū)域,這與AD 的認(rèn)知缺陷發(fā)生相關(guān)[23]。 而Tau 蛋白積累和聚集被認(rèn)為是AD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的主因[24]。 激活自噬會(huì)抑制Tau 蛋白聚集并可消除其細(xì)胞毒性,p62 的UBA結(jié)構(gòu)域結(jié)合泛素化蛋白會(huì)促進(jìn)Tau 蛋白清除[25]。而p62 缺失通過自向性過程導(dǎo)致神經(jīng)病理損傷、高磷酸化Tau 蛋白聚集、突觸缺損和Tau 淀粉樣結(jié)構(gòu)形成,這與AD 的神經(jīng)保護(hù)作用相一致[26]。 并且,p62 高表達(dá)亦可通過減少Tau 蛋白表達(dá)和斑塊聚集來改善APP/PS1 小鼠的認(rèn)知缺陷[27]。 另外,AD 腦神經(jīng)元中FK506 結(jié)合蛋白(FK506-binding proteins,F(xiàn)KBPs) 表 達(dá) 下 調(diào) 抑 制 背 根 神 經(jīng) 節(jié)(dorsalrootganglion,DRG)神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)表達(dá),降低自噬溶酶體系統(tǒng)功能,導(dǎo)致Tau 蛋白異常沉積進(jìn)而引發(fā)AD[28]。 近來一項(xiàng)研究中,AD 腦細(xì)胞中聚集的Tau 蛋白呈現(xiàn)朊病毒樣特性[29]。 Tau 蛋 白 會(huì) 被 泛 素 化 蛋 白 酶 體 途 徑(ubiquitin-proteasome system,UPS)和ALP 降解,而Beclin-1 對(duì)其翻譯后修飾、聚集水平、突變變體及其與伴侶蛋白會(huì)作用于大腦神經(jīng)元數(shù)量和突觸可塑性[30-31]。 綜上,自噬和/或線粒體自噬激活會(huì)促進(jìn)Aβ 和Tau 蛋白清除來改善AD。

        1.2 自噬調(diào)控PD

        黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元變性壞死,且多腦區(qū)以α-syn 聚集形成的路易小體以及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少是PD 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能紊亂的病理表征[32]。 α-syn 與腦神經(jīng)元中熱休克蛋白70(heat shock proteins70,HSP70)的HSP 氨基酸序列結(jié)合,激活分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)途徑與伴侶蛋白自噬-溶酶體相關(guān)的2A 型膜蛋白受體(lysosomal associated membrane protein 2A,LAMP-2A)結(jié)合后會(huì)清除α-syn 蛋白,降低其對(duì)神經(jīng)元的毒性[33]。 自噬是調(diào)控PD 的重要機(jī)制,腦細(xì)胞自噬水平下降導(dǎo)致α-syn 異常堆積,而其可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)和ALP 降解[34]。 另外,α-syn 突變體A30P 和A53T 優(yōu)先與自噬溶酶體相關(guān)2A 型膜蛋白受體結(jié)合,阻斷自噬小體形成[35]。研究發(fā)現(xiàn),PD 腦中的兩關(guān)鍵自噬因子—ATG7 和Rapa 激活后上調(diào)微RNA-7(microRNA-7,miRNA-7)介導(dǎo)的mTOR 途徑來清除沉積的α-syn,進(jìn)而改善PD[36]。 研究表明,自噬途徑清除α-syn 可改善PD。長鏈非編碼RNA 核富集轉(zhuǎn)錄本1(long non-coding RNA nuclear paraspeckle assembly transcript 1,LncRNA NEAT1)通過負(fù)向調(diào)節(jié)miR132-3p 來激活磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidyli-nositol-3 kinase,PI3K)/蘇氨酸激酶(threonine kinase,AKT)途徑減少腦細(xì)胞中α-syn 沉積,改善PD 損傷的神經(jīng)細(xì)胞并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[37]。 而miR-214-3p 可靶向作用于Atg12 的3’非翻譯區(qū)來下調(diào)Atg12 表達(dá), 從而抑制自噬水平并減輕PD 海馬神經(jīng)元凋亡。 這與miR-214-3p 下調(diào)組織蛋白酶B(cathepsin B,CTSB)蛋白表達(dá)后通過ALP 清除聚集的α-syn 密切相關(guān)。 小膠質(zhì)細(xì)胞中p62 與ATG8/LC3 結(jié)合后上調(diào)ATG5 表達(dá),可改善PD 小鼠多巴胺神經(jīng)元損傷,這與NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domaincontaining protein 3,NLRP3)與Caspase-1 結(jié)合形成炎性小體進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1,IL-1β)和IL-18 表達(dá)密切相關(guān)[38]。 自噬還可通過吲哚衍生物(mitochonic acid 5,MA-5)激活A(yù)MPK 途徑、Apelin-36、過氧化物酶體增殖激活受體γ 輔助激活因子α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-α,PGC-1α)等來調(diào)控PD[39]。

        線粒體自噬亦是調(diào)節(jié)PD 的重要因素[40],神經(jīng)元細(xì)胞中α-syn 異常沉積形成的路易小體抑制線粒體自噬體形成[41]。 而線粒體自噬水平較低或過高均可通過促進(jìn)神經(jīng)元死亡來誘發(fā)PD,PINK1/帕金蛋白(Parkin)途徑、DJ-1 蛋白及核蛋白AS 是調(diào)控線粒體自噬紊亂的重要途徑[42]。 PINK1 在線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)上表達(dá),將Parkin 從胞質(zhì)中招募到OMM,其E3 活性通過線粒體蛋白泛素化促進(jìn)線粒體自噬,導(dǎo)致線粒體降解[43]。 并且,PINK1 和Parkin 突變還會(huì)以級(jí)聯(lián)方式調(diào)節(jié)線粒體完整性,抑制受損線粒體堆積,提高損傷線粒體自噬,進(jìn)而改善PD 等神經(jīng)元退行性病變[44]。 Parkin 非依賴性線粒體自噬也可分為兩種類型:受體介導(dǎo)自噬和泛素連接酶介導(dǎo)自噬。 在受體介導(dǎo)的自噬中,多種受體蛋白如Nip 樣蛋白(Niplike protein X,NIX)、Bcl-2-腺病毒E1B 相互作用蛋白3(Bcl-2-adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3,BNIP3)、FUN14 結(jié)構(gòu)域蛋白1(FUN14 domain containing 1,F(xiàn)UNDC1)的C-末端位于線粒體外膜,其N-末端具有LC3 相互作用域(LC3 interacting region,LIR),被招募后會(huì)誘導(dǎo)線粒體自 噬[45]。Beclin-1 調(diào)節(jié)的自噬激活分子(activating molecule in Beclin1-regulated autophagy,AMBRA1)是自噬的上游調(diào)節(jié)因子,LC3 與LIR 結(jié)合形成復(fù)合體后誘導(dǎo)線粒體自噬,而AMBRA1 同時(shí)誘導(dǎo)Parkin 依賴或獨(dú)立的自噬途徑[46]。 在線粒體自噬中,磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten, PTEN) 誘 導(dǎo) 的PINK1 招 募Parkin 與RBR 型E3 泛素蛋白連接酶進(jìn)而發(fā)生蛋白泛素化,促進(jìn)受損線粒體降解和內(nèi)膜微細(xì)結(jié)構(gòu)、功能改善,從而招募LC3 自噬小體誘導(dǎo)線粒體自噬[47]。 然而,DJ-1 激活能代償PINK1 功能缺失進(jìn)而抑制線粒體自噬,導(dǎo)致受損線粒體堆積,誘發(fā)PD[48]。 但是AS 可特異性與線粒體外膜受體結(jié)合,抑制線粒體融合并引起線粒體斷裂;AS 激活會(huì)減少自噬泡形成從而抑制線粒體自噬,導(dǎo)致AS 激活和自噬異常的惡性循環(huán),氧化應(yīng)激反應(yīng)和毒性物質(zhì)增多引起易感神經(jīng)元死亡進(jìn)而引發(fā)PD[49]。

        1.3 自噬調(diào)控其他神經(jīng)退行性疾病

        除AD 和PD 外,自噬在其他神經(jīng)退行性疾病中也具有重要調(diào)控作用。 HD 表現(xiàn)為舞蹈性運(yùn)動(dòng)和癡呆,亨廷頓蛋白(mutant huntingtin,mHTT)突變發(fā)生在胞漿中的沉積造成神經(jīng)毒性,使得神經(jīng)元變性及功能受損[50]。 PI3K/AKT/mTOR 作為經(jīng)典自噬途徑,mHTT 表達(dá)增加會(huì)將其激活進(jìn)而抑制自噬,加重HD 癥狀;另外,抑制紋狀體中mTOR 表達(dá),使脫磷酸化依賴Unc-51 樣激酶1(Unc-51 li KE autophagy activating kinase 1,ULK1)、ULK2 活化及其介導(dǎo)的ATG13、200 kDa 的家族相互作用蛋白(family interacting protein of 200 kDa,F(xiàn)IP200)和ULK1 磷酸化,激活自噬進(jìn)而通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來減少HD 神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中mHTT 表達(dá)及沉積,改善HD 病變[51]。 研 究 證 實(shí), 同 源 域 結(jié) 合 蛋 白 激 酶 3(homeodomain interacting protein kinase 3,HIPK3)和MAPK11 作為mHTT 陽性調(diào)節(jié)因子,將其敲除可顯著降低mHTT 表達(dá)及聚集[52];mHTT 表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致線粒體代謝能力、電子傳遞鏈、鈣離子通道、超微結(jié)構(gòu)等受損,而線粒體自噬水平提高會(huì)顯著清除沉積mHTT 進(jìn)而改善HD 腦細(xì)胞線粒體功能[53]。 ULK1和Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶34(vacuolar protein sorting 34,Vps34)作為關(guān)鍵自噬因子,其功能發(fā)揮依賴于mTOR 依賴方式在絲氨酸29 位點(diǎn)磷酸化ATG,通過上調(diào)TFEB 表達(dá)來激活LAMP-2A、LC3-Ⅱ、Beclin-1等表達(dá),減少mHTT 沉積來改善HD[54]。 目前,自噬調(diào)控ALS 和MS 的研究較少,ALS 神經(jīng)元中LC3-Ⅱ和磷酸化mTOR 標(biāo)記的陽性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量顯著減少,而自噬體和自噬蛋白增加導(dǎo)致ALS 神經(jīng)元死亡。 并且,ALS 中超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)突變引起微管軸突運(yùn)動(dòng)受損導(dǎo)致線粒體分裂、融合以及自噬清除功能紊亂[55]。 神經(jīng)元自噬水平升高導(dǎo)致髓鞘軸突功能障礙引發(fā)MS,研究證實(shí)脫髓鞘軸突比有髓鞘軸突線粒體功能、結(jié)構(gòu)更易受損,這與Na-K-ATP 酶缺乏或功能障礙軸突導(dǎo)致Na+外流調(diào)節(jié)的靜息膜電位紊亂密切相關(guān)[56]。

        2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制

        2.1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善AD 的作用機(jī)制

        運(yùn)動(dòng)可顯著改善AD 患者或AD 動(dòng)物模型的病理表征及認(rèn)知功能[57-58]。 眾多研究將Aβ 和Tau 蛋白作為運(yùn)動(dòng)干預(yù)靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著降低AD 小鼠海馬組織中Aβ 和Tau 蛋白水平,減輕AD認(rèn)知功能障礙[59]。 這與跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著提高AD 小鼠腦組織自噬水平進(jìn)而清除腦細(xì)胞中沉積的Aβ 密切相關(guān),而減少的Aβ 對(duì)神經(jīng)元毒性及損傷顯著下降。 Beclin-1 是調(diào)控自噬的關(guān)鍵因子,8 周自由跑輪、游泳和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后,AD 小鼠海馬中Beclin-1 表達(dá)上調(diào),細(xì)胞自噬被啟動(dòng)[60];而在細(xì)胞自噬形成階段,4 周跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著增加AD 小鼠基底節(jié)區(qū)自噬體,同時(shí)上調(diào)LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ表達(dá)且LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高[61]。 p62 可與LC3 作用而退化為自噬異質(zhì)基質(zhì),運(yùn)動(dòng)干預(yù)后FUNDC1 表達(dá)上調(diào)的同時(shí),線粒體自噬標(biāo)志蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增高會(huì)抑制p62 表達(dá),加快自噬體形成從而改善AD 病理表征。 自噬激活介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善AD,還與脂聯(lián)素(adiponectin,APN)表達(dá)上調(diào)后,APP/PS1 小鼠(AD小鼠) 海馬神經(jīng)元膜上AdipoR1 結(jié)合從而激活A(yù)MPK/TFEB 途徑來提高自噬進(jìn)而減少Aβ 沉積密切相關(guān)[62]。 綜上,運(yùn)動(dòng)可通過激活神經(jīng)細(xì)胞自噬和加速自噬體形成,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自噬來清除沉積的Aβ 進(jìn)而改善AD。

        Tau 蛋白過度磷酸化形成的NFT 引發(fā)AD,長時(shí)間運(yùn)動(dòng)激活Tau 蛋白調(diào)節(jié)激酶,抑制AD 小鼠高磷酸化Tau 蛋白表達(dá)[63]。 并且,與Aβ 一樣,Tau 蛋白磷酸化亦是運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD 的作用靶點(diǎn),運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)自噬水平升高促進(jìn)Tau 蛋白寡聚體和不溶性聚集體形成,使得自噬水平顯著提高[64]。 并且,Tau 蛋白過度磷酸化亦會(huì)誘導(dǎo)自噬功能紊亂,而自噬介導(dǎo)的AD 神經(jīng)元中Tau 蛋白清除受mTOR 靶向調(diào)節(jié)[65],運(yùn)動(dòng)激活PI3K 后產(chǎn)生的磷酸肌醇結(jié)合蛋白(phosphoinositide-binding protein 3,PIP3)與含有PH結(jié)構(gòu)域的 AKT 和磷酸肌醇依賴性激酶 1(phosphoinositide dependent kinase-1,PDK1)結(jié)合,使得PDK1 在Akt 的Ser473 位點(diǎn)上將其磷酸化,進(jìn)而抑制mTOR 磷酸化從而減少Tau 蛋白沉積[66-67]。說明,PI3K/AKT 途徑介導(dǎo)mTOR 激活是運(yùn)動(dòng)改善AD 的分子機(jī)制。 并且,mTOR 是運(yùn)動(dòng)通過細(xì)胞自噬來減少Tau 蛋白過度磷酸化和聚集來達(dá)到防治AD的關(guān)鍵因子。 當(dāng)利用運(yùn)動(dòng)對(duì)AD 小鼠進(jìn)行干預(yù)后,腦細(xì)胞自噬被啟動(dòng)可顯著改善AD,這與AMPK/PINK1/Parkin 途徑被運(yùn)動(dòng)激活從而上調(diào)腦源性神經(jīng) 生 長 因 子( brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 來激活線粒體自噬以及激活A(yù)dipoR1/AMPK/TFEB 途徑來增強(qiáng)溶酶體并降低異常升高的自噬水平,減少Tau 蛋白沉積密切相關(guān)[68-69]。 以上研究表明,運(yùn)動(dòng)提高自噬可顯著清除沉積的Tau 蛋白,進(jìn)而改善AD。

        2.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬改善PD 的作用機(jī)制

        PD 腦內(nèi)α-syn 異常堆積,而α-syn 可被泛素化蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的自噬溶酶體或線粒體自噬途徑降解[70]。 運(yùn)動(dòng)可通過提高自噬來改善PD,耐力訓(xùn)練干預(yù)后PD 小鼠黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞自噬水平顯著升高;并且,運(yùn)動(dòng)亦可通過上調(diào)自噬因子(Beclin-1、ATG12、ATG5、LC3 等)表達(dá)來改善PD[71]。 PINK1/Parkin 途徑亦是調(diào)控PD 線粒體自噬的關(guān)鍵途徑,p-PINK1 使Parkin 的Ubl 與RING1 和YY1 結(jié)合蛋白(ring finger protein 1,RING1)發(fā)生解離并在Ubl 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾、活化,進(jìn)而上調(diào)p62、LC3 等表達(dá),使得受損線粒體被自噬小體包裹、清除[72]。 并且,PINK1 作為力學(xué)刺激敏感因子,6 周自主跑輪運(yùn)動(dòng)后PD 小鼠海馬中Parkin 及其調(diào)控的Beclin-1、ATG5 等自噬因子表達(dá)增加,減少沉積α-syn[73]。 1-甲基v-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的PD小鼠腦中PINK1 和Parkin 表達(dá)下降,而8 周跑臺(tái)訓(xùn)練通過激活PD 小鼠海馬中PINK1/Parkin 途徑可顯著上調(diào)p62、LC3 等表達(dá),減少沉積的α-syn[74];另外,6 周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)激活PD 小鼠中腦自噬水平來改善線粒體內(nèi)膜受損微結(jié)構(gòu)及能量代謝,對(duì)抗MPTP 的神經(jīng)毒性[75]。 此外,有學(xué)者對(duì)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)在PD 建模前后(先運(yùn)動(dòng)后注射MPTP 造模和先注射MPTP 造模后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的對(duì)比研究)的改善作用進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)MPTP 神經(jīng)毒性均會(huì)破壞線粒體自噬,而造模后運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)PINK1 表達(dá),改善MPTP 造成的線粒體自噬水平下降[76]。 分析其機(jī)制,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)在Thr222 位點(diǎn)上將PD 腦中AMPK 磷酸化,而p-AMPK 上調(diào)TFEB 表達(dá)后激活自噬途徑ATG1/ULK1,改善PD 海馬神經(jīng)元變性[77]。 再者與運(yùn)動(dòng)上調(diào)mTOR、TFEB 等關(guān)鍵因子表達(dá)密切相關(guān),以上因子可顯著激活PD 腦中自噬途徑,促進(jìn)沉積α-syn 清除[78]。 以上研究表明,運(yùn)動(dòng)激活PINK1/Parkin 途徑后自噬水平提高可改善PD,受限于當(dāng)前研究較少,其他作用機(jī)制尚待揭示。

        3 小結(jié)與展望

        本研究發(fā)現(xiàn),自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病,而運(yùn)動(dòng) 可 通 過 激 活 AdipoR1/AMPK/TFEB、 AMPK/PINK1/Parkin 等途徑來提高自噬水平進(jìn)而清除沉積Aβ、Tau 蛋白和α-syn 等,改善AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病受損的神經(jīng)元突觸、結(jié)構(gòu)和功能(見圖1)。但尚存一些問題待研究揭示,具體如下:

        圖1 自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病的可能機(jī)制Figure 1 Possible mechanism of autophagy-mediated exercise in improving neurodegenerative diseases

        (1)加強(qiáng)自噬調(diào)控神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制研究,利用基因測(cè)序、CRISPERCase-9、免疫共沉淀等技術(shù)揭示各自噬因子的作用機(jī)制、相互之間的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)以及自噬調(diào)控HD、ALS、MS 等。

        (2)探究不同運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、頻率、時(shí)間等在改善神經(jīng)退行性疾病上的作用,并利用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)-PCR 法、Sanger 測(cè)序法、熒光原位雜交等揭示其分子機(jī)制,為神經(jīng)退行性疾病的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究提供科學(xué)有效的運(yùn)動(dòng)處方策略和扎實(shí)的理論依據(jù)。

        (3)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用研究:針對(duì)不同神經(jīng)退行性疾病患者的患病程度、不同人群、不同性別等進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù),揭示其作用機(jī)制,為運(yùn)動(dòng)有效改善神經(jīng)退行性疾病提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)并促進(jìn)其推廣應(yīng)用。

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