徐 堯

(滁州城市職業(yè)學院實驗實訓中心,安徽滁州 239000)

0 引言

吲哚衍生物[1]存在于Koniamborine[2]、Isocryptolepine[3]、Indican[4]等天然產物中(圖1),具有抗菌[5]、抗病毒[6]、抗腫瘤[7]等活性,是一類重要的氮雜環(huán)化合物[8].化學工作者對吲哚衍生物的研究主要集中在對吲哚骨架的構筑以及在不同位置上進行功能化,對該骨架進行了大量修飾[9],極大地豐富了氮雜環(huán)化合物的種類[10].

圖1 含有吲哚骨架的天然產物Fig.1 Natural product containing indole skeleton

在眾多吲哚衍生物中,3-烷氧基吲哚衍生物具有獨特的化學和生物學特性,可用作5-HT2受體配體、微管蛋白聚合抑制劑、氨肽酶N/CD13可逆抑制劑等.眾多合成3-烷氧基吲哚的方法被開發(fā)出來.其中大多數涉及鈀催化的鋅介導的硅烷基保護丙醇與芳基肼的氫胺化反應[11]、3-甲酰乙二醇的氧化[12]、N-烷基吲哚的苯甲酰過氧化物氧化[13]等.這些合成方法具有反應成本高、耗時長、產率低等諸多缺點,探索新的烷氧基化的吲哚衍生物合成方法勢在必行.

本工作選用對甲苯磺酸為催化劑,達米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇為原料,在微波輻射條件下,高效合成了6例3-烷氧基吲哚衍生物(圖2),以期拓展吲哚衍生物的綠色合成方法.

圖2 三組分合成烷氧基化的吲哚衍生物Fig.2 Three component synthesis of alkoxylated indoles

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器:核磁共振儀(DPX 400 MHz型);紅外儀(FTIR-Tensor 27型);單晶衍射儀(Siemens P4型);熔點儀(XT-5型);質譜儀(microTOF-QⅡ型).

試劑:對甲苯磺酸(AR,安耐吉);達米酮烯胺酮(實驗室自制);芳酮醛水合物(實驗室自制);醇(AR,阿拉丁).

1.2 合成通法

合成烷氧基化的吲哚衍生物的通法:將1.0 mmol的達米酮烯胺酮、1.0 mmol的芳酮醛水合物、1.0 mmol的對甲基苯磺酸和2 mL醇依次加入到10 mL微波合成儀專用反應容器中,待充分混合后,投放到微波合成儀中.在80 ℃條件下,微波輻射20 min,并用TLC監(jiān)測反應是否完全.待反應完全后,取出冷卻,抽濾,得到粗產品.經過95%的乙醇洗滌2～3次,抽濾,即可得到一系列烷氧基化的吲哚衍生物4a～4f.

1.3 表征數據

4a黃色固體;產率:83%;熔點:203～205 ℃;紅外:1 092,1 217,1 260,1 289,1 400,1 533,1 598,1 670 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.48(s,2H,CH2),2.72(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),7.12～7.16(m,3H,ArH),7.20～7.24(m,3H,ArH),7.38～7.51(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C23H24NO2:346.180 7[M+H]+;found:346.180 1.

4b黃色固體;產率:85%;熔點:179～181 ℃;紅外:1 051,1 229,1 373,1 465,1 510,1 667 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.06(s,6H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.47(s,2H,CH2),2.71(s,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),7.11～7.15(m,2H,ArH),7.20～7.23(m,3H,ArH),7.37～7.50(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.196 7.

4c黃色固體;產率:80%;熔點:215～217 ℃;紅外:1 049,1 223,1 459,1 491,1 576,1 583,1 669 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.70(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),7.13～7.16(d,2H,ArH),7.22～7.24(d,2H,ArH),7.38～7.49(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C23H22Br2NO2:503.999 7[M+H]+;found:503.999 1.

4d黃色固體;產率:86%;熔點:232～233 ℃;紅外:1 054,1 225,1 451,1 515,1 576,1 634 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.32(s,3H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.69(s,2H,CH2),4.09(s,2H,CH2),7.09～7.14(m,3H,ArH),7.19～7.22(m,3H,ArH),7.40～7.50(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.197 0.

4e黃色固體;產率:82%;熔點:196～198 ℃;紅外:1 075,1 163,1 275,1 359,1 495,1 539,1 666 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.30(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.43(s,2H,CH2),2.64(s,2H,CH2),4.10(s,2H,CH2),7.08～7.10(d,2H,ArH),7.19～7.23(m,3H,ArH),7.41～7.50(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C25H28NO2:374.2120[M+H]+;found:374.2125.

4f黃色固體;產率:87%;熔點:203～205 ℃;紅外:1 056,1 175,1 243,1 367,1 462,1 538,1 672 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.08(s,6H,CH3),1.33(s,3H,CH3),2.44(s,2H,CH2),2.68(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.11(s,2H,CH2),7.26～7.30(m,4H,ArH),7.37～7.49(m,4H,ArH)ppm;質譜(ESI):m/zcalcd for C25H27ClNO3:424.167 9[M+H]+;found:424.168 1.

2 結果與分析

2.1 條件篩選

通過分析5,5-二甲基-3-(苯基氨基)環(huán)己-2-烯酮1a、苯甲酰甲醛水合物2a和甲醇3a的多米諾反應進行條件篩選研究(圖3),在各種不同的條件下進行了測試反應.代表性數據匯總于表1中.

圖3 模板反應Fig.3 Template reaction

首先,考察催化劑對反應的影響.在60 ℃的微波(MW)加熱下,使用醋酸(1.0當量)作Br?nsted酸促進劑時,反應不發(fā)生.促進劑換成三氟乙酸(1.0當量)時,僅以痕量產率得到目標產物3-甲氧基-6,6-二甲基-1,2-二苯基-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮4a.選用硫酸(1.0當量)作催化劑時,以57%的產率得到了產物4a.選用對甲苯磺酸(1.0當量)引發(fā)相同的反應,以69%的收率實現了產物4a的合成.

隨后,考察溫度對反應的影響.在密封容器中,在不同溫度下,進行對甲苯磺酸促進的相同反應,微波照射20 min,重復多次.隨著溫度由60 ℃升至80 ℃,產物4a的產率從69%提高到83%.進一步提高反應溫度至100 ℃,并不能提高產物4a的產率.

接下來,研究了多米諾反應所需的對甲苯磺酸用量的影響.結果表明,將對甲苯磺酸的當量從1.0減至0.5,產量從83%降低到51%.增加對甲苯磺酸的用量到1.5當量,并沒有提高4a的產量.

綜上,該三組分反應的最佳條件是:選用1.0當量的對甲苯磺酸為催化劑,在80 ℃條件下微波反應20 min.

2.2 底物拓展

在上述優(yōu)化條件下,繼續(xù)探索對甲苯磺酸促進的三組分多米諾反應的底物多樣性,結果匯總于圖4中.

圖4 合成3-烷氧基吲哚衍生物4a-4fFig.4 Synthesis of 3-alkoxyindoles 4a-4f

首先,考察達米酮烯胺酮1中Ar1的多樣性.Ar1由電中性取代基(Ph)分別調整為吸電子取代基(4-BrPh、4-ClPh)和給電子取代基(4-MePh)時,都能適用于該多組分反應.其次,考察芳酮醛水合物2中Ar2的多樣性.不論Ar2是電中性取代基(Ph)、給電子取代基(4-MePh、4-MeOPh)還是吸電子取代基(4-BrPh)時,都不影響該反應的順利進行.最后,考察醇3中R的多樣性.當R為甲基(Me)和乙基(Et),以80%～87%的產率生成了相應的3-烷氧基吲哚衍生物4a-4f.

2.3 晶胞圖

為了證實產物的結構,培養(yǎng)了4c的單晶.圖5為化合物4c的晶胞圖,表2為化合物4c的晶體學參數.

表2 化合物4c的晶體學參數Tab.2 Crystallographic parameters of compound 4c

圖5 化合物4c的晶胞圖Fig.5 Crystal cell diagram of compound 4c

2.4 反應機理

以上述實驗為基礎,提出可能的反應機理如圖6所示.該串聯反應從達米酮烯胺酮1、芳酮醛水合物2和醇3出發(fā),經過羥基質子化(2到A)、醚化(3和A到B)、SN2反應(1和B到C)、分子內環(huán)化(-C到A)等過程,實現了3-烷氧基吲哚衍生物4的高效合成.

圖6 合成4的可能反應機理Fig.6 Possible reaction mechanism for the synthesis of 4

3 結論

綜上所述,本工作描述了一種新的對甲苯磺酸促進下的三組分多米諾微波反應,為一鍋法合成烷氧基化的吲哚衍生物提供了一種綠色而高效的策略.該方法起始原料簡單(均可在實驗室中制備),反應速度快(20 min),化學產率高(80%～87%),后處理方便(無需柱層析操作).該反應過程采用簡單易得的達米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇為原料,涉及羥基串聯質子化、醚化、分子內環(huán)化等過程.進一步的研究正在探索中,以拓展更廣泛的底物,合成密切相關的天然產物并測試其生物活性.