陳桂金，林薇，張超暉，朱碧純，趙麗紅

溫州醫(yī)科大學(xué) 圖書館（期刊社），浙江 溫州 325035

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020 年數(shù)據(jù)顯示，胃癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別居全球腫瘤的第5和第4位[1]。我國(guó)是胃癌大國(guó)，新發(fā)病例和死亡病例分別占全球的44%和49%，均處于全球較高水平[2]，每年因胃癌死亡例數(shù)在我國(guó)所有惡性腫瘤中居第3 位[3]。胃癌5年生存率僅35.1%，低于惡性腫瘤5年生存率平均水平[4-5]。手術(shù)切除、放療、化療等是胃癌的主要治療方式。發(fā)病早期及可切除的胃癌，手術(shù)切除可根治，但大部分胃癌患者確診時(shí)已是晚期[1，6]，初診時(shí)失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，以藥物治療為主。傳統(tǒng)化療藥物療效有限，抗HER2抗體等靶向藥物選擇有限[7]，僅能針對(duì)胃癌總?cè)巳旱?0%～12%[8-9]。腫瘤免疫治療通過增強(qiáng)或恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力并予以清除，已成為多種癌癥治療的重要組成部分[10-11]。近年來，免疫治療在胃癌中取得了較大的進(jìn)展，不僅可改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，且突破治療瓶頸，已逐漸成為胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[4]。本研究通過對(duì)Web of Science（WOS）核心合集中科學(xué)引文索引擴(kuò)展版（science citation index expanded, SCIE）數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的2018年1月1日至2023年7月6日的胃癌免疫治療文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，展現(xiàn)此領(lǐng)域的研究發(fā)展變化以及近年來的研究熱點(diǎn)和前沿，為后續(xù)研究提供思路和參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源和檢索策略 選取WOS核心合集中的SCIE數(shù)據(jù)庫(kù)，采用高級(jí)檢索方式。檢索策略為：[TI=（gastric cancer）OR AK=（gastric cancer）] AND [TI=（immunotherapy）OR AK= （immunotherapy）]，TI為文獻(xiàn)篇名，AK為作者關(guān)鍵詞。其中胃癌由“gastric cancer”及其相關(guān)同義詞表示；免疫治療由“immunotherapy”（免疫療法）、“immune checkpoint inhibitor”（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）、“cell therapy”（細(xì)胞療法）、“vaccine”（疫苗）、“antibody”（抗體）等相關(guān)詞和同義詞表示。文獻(xiàn)索引時(shí)間設(shè)為2018年1月1日至2023年7月6日，文獻(xiàn)類型設(shè)為研究論文（article），語種限定為英語，檢索日期為2023年7月6日。

1.2 文獻(xiàn)的選取與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的選取標(biāo)準(zhǔn)：主題與胃癌免疫治療相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：主題與胃癌免疫治療無關(guān)或無法評(píng)價(jià)，研究性論文（article）之外的其他文獻(xiàn)類型。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析 篩選后共得到878篇文獻(xiàn)，將選取的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote，并完善文獻(xiàn)信息，補(bǔ)充缺項(xiàng)。使用WOS、InCite、Excel對(duì)文獻(xiàn)的出版年、國(guó)家、機(jī)構(gòu)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析胃癌免疫治療領(lǐng)域的發(fā)文情況、主要研究國(guó)家和機(jī)構(gòu)；將文獻(xiàn)導(dǎo)入 VOSviewer軟件（版本號(hào)1.6.18.0），提取文獻(xiàn)的作者和關(guān)鍵詞，對(duì)關(guān)鍵詞的同義詞、近義詞等情況，作者的全稱、縮寫等情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮喜⑻幚恚瑢?duì)關(guān)鍵詞和作者進(jìn)行詞頻統(tǒng)計(jì)和可視化分析；總結(jié)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，分析研究熱點(diǎn)和研究趨勢(shì)。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文情況分析 2018年至2022年，胃癌免疫治療的年發(fā)文數(shù)量總體呈快速上升趨勢(shì)（2023年因數(shù)據(jù)不全不作比較），其中2019年的論文量增長(zhǎng)最快，較2018年增長(zhǎng)了86.36%，2020年增速最低，為46.34%，見圖1。說明胃癌免疫治療在近六年來越來越受到關(guān)注，是胃癌治療的熱點(diǎn)研究主題。

圖1 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文年發(fā)文量變化趨勢(shì)（截至2023年7月6日）

2.2 發(fā)文國(guó)家/地區(qū)分析 2018 年1 月1 日至2023年7月6日，全球共56個(gè)國(guó)家/地區(qū)在該領(lǐng)域有WOS論文產(chǎn)出，發(fā)文量排第1的是中國(guó)（551篇，60.93%），但其篇均被引頻次為14.17，相對(duì)較低；日本排第2位（166篇，18.91%），美國(guó)排第3位（134篇，15.26%）。中國(guó)、日本和韓國(guó)在該領(lǐng)域的WOS論文共計(jì)730篇，占比高達(dá)83.14%，說明東亞地區(qū)國(guó)家對(duì)該領(lǐng)域的研究關(guān)注度很高。見表1。

表1 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產(chǎn)出排名前10的國(guó)家/地區(qū)

2.3 機(jī)構(gòu)分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共792所機(jī)構(gòu)對(duì)該領(lǐng)域有發(fā)文貢獻(xiàn)，發(fā)文量排前三的機(jī)構(gòu)依次是日本國(guó)立癌癥中心（61篇）、復(fù)旦大學(xué)（48篇）、首爾大學(xué)（40篇）。發(fā)文量排前15的機(jī)構(gòu)中，中國(guó)的機(jī)構(gòu)最多，有7個(gè)，其次是韓國(guó)，有5個(gè)，但中國(guó)機(jī)構(gòu)WOS論文的篇均被引頻次均較低。見表2。

表2 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產(chǎn)出排名前15的機(jī)構(gòu)

2.4 作者分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共有5 366位作者在該領(lǐng)域有WOS論文產(chǎn)出，論文數(shù)排前5 的依次是日本國(guó)立癌癥中心的Shitara Kohei（41篇）、日本愛知癌癥中心的Muro Kei（28篇）、延世大學(xué)的Chung Hyun Cheol（26篇）、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的Shen Lin（22篇）、成均館大學(xué)的Lee Jeeyun（22篇）。見表3。

表3 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產(chǎn)出排名前10作者

圖2 2018—2023年胃癌免疫治療領(lǐng)域WOS論文核心作者合作網(wǎng)絡(luò)

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞詞頻分析：用Vosviewer、Excel對(duì)878 篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行提取、合并處理和統(tǒng)計(jì)?？傆?jì)1 119個(gè)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)頻次最高的關(guān)鍵詞頻次為674，根據(jù)普萊斯定律K=0.749計(jì)算出K值為19.45，故出現(xiàn)頻次≥20的關(guān)鍵詞為該領(lǐng)域的核心關(guān)鍵詞，共29個(gè)，見表4。除胃癌、免疫治療外，prognosis（預(yù)后）的出現(xiàn)頻次最高，排第3，tumor microenvironment（腫瘤微環(huán)境）、PD-L1表達(dá)與腫瘤免疫治療療效/預(yù)后密切相關(guān)[22]，其出現(xiàn)頻次分別排第6和第8，核心關(guān)鍵詞中還有immune microenvironment（免疫微環(huán)境）、tumor mutation burden（腫瘤突變負(fù)荷）、biomarker（生物標(biāo)志物）、predict（預(yù)測(cè)）、immune-related adverse events（免疫相關(guān)不良事件）等多個(gè)腫瘤免疫治療療效/預(yù)后相關(guān)的詞，可見免疫治療的療效/預(yù)后及相關(guān)預(yù)測(cè)標(biāo)志物或方法是該領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑、納武單抗、chemotherapy（化療）、anti-PD-1 therapy（抗PD-1治療）、派姆單抗的出現(xiàn)頻次分別排第4、第5、第7、第9和第12，表明免疫檢查點(diǎn)阻斷，尤其是PD-1抑制劑，是胃癌免疫治療的主要方法，PD-1抑制劑及其與化療的療效對(duì)比，或兩者聯(lián)合用藥是該領(lǐng)域的重要研究熱點(diǎn)。其他較受關(guān)注的研究熱點(diǎn)還有CAR-T cells（CAR T細(xì)胞免疫治療）、apatinib（阿帕替尼）聯(lián)合治療等。advanced gastric cancer（晚期胃癌）和 esophagogastric cancer（胃食管結(jié)合部癌）患者是該領(lǐng)域比較關(guān)注的人群。

表4 2018—2023年胃癌免疫治療領(lǐng)域WOS論文的高頻核心關(guān)鍵詞

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類分析：對(duì)出現(xiàn)頻次≥9 的60個(gè)（占5.36%）關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)聚類分析，獲得6個(gè)聚類，見圖3。通過比較發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞，其連接強(qiáng)度也較強(qiáng)。高頻次和高連接性關(guān)鍵詞在一定程度上可反應(yīng)某領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿?；诰垲惤Y(jié)果，該領(lǐng)域主要研究主題如下：①聚類1：PD-1抑制劑與化療/靶向治療在晚期胃癌、胃食管結(jié)合部癌治療中的療效比較或聯(lián)合治療效果研究，主要關(guān)鍵詞包括化療、抗PD-1治療、晚期胃癌、胃食管結(jié)合部癌、派姆單抗、efficacy（效力）、阿帕替尼、camrelizumab（卡瑞利珠單抗）、靶向治療等；②聚類2：胃癌免疫治療的預(yù)后研究，主要關(guān)鍵詞包括胃癌、免疫治療、預(yù)后、腫瘤微環(huán)境、LncRNA、免疫微環(huán)境、腫瘤免疫負(fù)荷等；③聚類3：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效和安全性及相關(guān)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物研究，尤其是納武單抗，主要關(guān)鍵詞包括免疫檢查點(diǎn)、納武單抗、預(yù)測(cè)、survival（生存）、predictive biomarker（預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物）、免疫相關(guān)不良事件等；④聚類4：不同分子亞型胃癌的免疫治療研究，主要關(guān)鍵詞包括PD-L1、microsatellite instability （微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）、EBV、CAR-T細(xì)胞、DMMR等；⑤聚類5：PD-1/PD-1抑制劑對(duì)HER2+胃癌和食管癌的治療；⑥聚類6：胃癌免疫檢查點(diǎn)、免疫相關(guān)生物標(biāo)志物的生物信息學(xué)分析。

圖3 2018—2023年胃癌免疫治療領(lǐng)域WOS論文高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類視圖

2.5.3 關(guān)鍵詞趨勢(shì)分析：Vosviewer的標(biāo)簽視圖功能可在進(jìn)行關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析時(shí)疊加時(shí)間因素，反映研究主題的變化趨勢(shì)。圖4 為該領(lǐng)域出現(xiàn)頻次≥4的關(guān)鍵詞（149個(gè)，占13.05%）的標(biāo)簽視圖，節(jié)點(diǎn)顏色越深，代表該關(guān)鍵詞出現(xiàn)的平均時(shí)間越早；顏色越淺，代表該關(guān)鍵詞的平均出現(xiàn)時(shí)間越晚?？梢奀AR-T細(xì)胞、過繼性細(xì)胞療法、疫苗出現(xiàn)的平均時(shí)間較早，之后是PD-L1、派姆單抗、PD-1、納武單抗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療、抗PD-1治療、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗等，可見近六年來的胃癌免疫治療由過繼性細(xì)胞療法、疫苗療法轉(zhuǎn)向以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的治療，尤其是PD-1抑制劑，除此之外，化療、抗血管生成靶點(diǎn)藥物與免疫治療的聯(lián)合、新輔助免疫治療在胃癌治療中逐漸受到關(guān)注；微衛(wèi)星不穩(wěn)定、免疫相關(guān)不良反應(yīng)、生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物、腫瘤突變負(fù)荷、生存、腫瘤微環(huán)境、預(yù)測(cè)、預(yù)后、免疫微環(huán)境、LncRNA等關(guān)鍵詞出現(xiàn)的平均時(shí)間較晚，說明療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)及相關(guān)的生物標(biāo)志物越來越受到關(guān)注，是該領(lǐng)域當(dāng)前和今后的重要研究方向。

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率都很高的惡性腫瘤，我國(guó)是胃癌大國(guó)。免疫治療是一種新興的腫瘤治療手段，在腫瘤臨床治療中取得了突破性進(jìn)展。本研究對(duì)2018年1月1日至2023年7月6日被Web of Science核心合集索引的878篇胃癌免疫治療文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析，從發(fā)文趨勢(shì)、國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者合作、關(guān)鍵詞詞頻和共現(xiàn)聚類等角度探索該領(lǐng)域近六年來的熱點(diǎn)與前沿。

從發(fā)文趨勢(shì)分析可以看出，在近六年來全球?qū)υ擃I(lǐng)域的關(guān)注度持續(xù)升高。從論文數(shù)量最多的國(guó)家、機(jī)構(gòu)和作者可以看出，胃癌免疫治療的研究中心主要在中國(guó)、日本、韓國(guó)等東亞地區(qū)國(guó)家，這可能與東亞地區(qū)國(guó)家胃癌的高發(fā)病率和病死率有關(guān)[1]。日本、韓國(guó)的研究人員在該領(lǐng)域的合作比較密切，中國(guó)研究人員雖在該領(lǐng)域發(fā)文最多，但研究人員之間的合作較松散，國(guó)際化合作較少，論文影響力也相對(duì)較低。中國(guó)作為胃癌高負(fù)擔(dān)國(guó)家，應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際間合作研究。

關(guān)鍵詞詞頻和聚類可視化分析可以呈現(xiàn)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及前沿。本研究從關(guān)鍵詞詞頻分析和共現(xiàn)聚類分析均可以看出，目前胃癌免疫治療的主要方式是免疫檢查點(diǎn)阻斷；免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療或其與化療/靶向藥物的聯(lián)合治療是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，日本和韓國(guó)是這些熱點(diǎn)的研究中心。隨著PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療藥物的臨床應(yīng)用，免疫治療療效、預(yù)后的預(yù)測(cè)越來越受到關(guān)注，并聚焦于生物標(biāo)志物及其檢測(cè)分析方法、預(yù)測(cè)模型等，可能是該領(lǐng)域未來的研究趨勢(shì)之一，中國(guó)學(xué)者較關(guān)注該方面的研究。

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其與化療/靶向藥物的聯(lián)合、免疫治療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)和相關(guān)生物標(biāo)志物的研究是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿。本研究不足之處在于僅檢索了WOS核心合集，文獻(xiàn)來源單一，納入分析的文獻(xiàn)不夠全面，結(jié)果可能存在偏差。在未來的研究，可選取搜索多個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入多語種文獻(xiàn)，擴(kuò)大樣本量，多個(gè)可視化分析工具結(jié)合，拓寬可視化視角，對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行更全面、客觀、精確的分析。