樓能，蔡煒龍，葉國超

湖州市中心醫(yī)院 普外科，浙江 湖州 313000

胃腸道惡性腫瘤在我國發(fā)病率高，目前手術仍是治療胃腸道惡性腫瘤的最主要方式[1]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是外科手術術后常見的并發(fā)癥[2]。VTE一旦發(fā)生，不僅會影響患者的生活質量和預后，嚴重者還會危及生命。目前對術后VTE研究較多的是骨科、婦科等患者，針對胃腸道惡性腫瘤術后VTE的相關研究較少[3-4]?；诖耍狙芯恐荚谕ㄟ^回顧性研究探討胃腸道惡性腫瘤患者術后VTE的相關危險因素，為術后VTE的預防提供思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月至2020年6月間湖州市中心醫(yī)院行胃癌或結直腸癌根治術的患者1 262例。納入標準：①病理學診斷明確為胃癌或結直腸癌且在我院行根治性手術；②術前3 d內(nèi)在我院行下肢血管彩超；③術后3～5 d行雙下肢血管彩超。排除標準：①術前有合并血栓相關合并癥；②3個月內(nèi)有使用影響凝血功能的藥物史；③患有凝血功能障礙疾??；④臨床病理資料不全。根據(jù)納入及排除標準，最終518例患者納入本研究，具體見圖1。其中胃癌患者235例，結直腸癌患者283例，男349例，女169例，年齡32～87歲，平均（61±5.4）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

圖1 患者入組流程圖

1.2 診斷方法 DVT的診斷：所有患者術前3 d內(nèi)及術后3～5 d常規(guī)行雙下肢血管多普勒彩色超聲篩查下肢DVT。DVT的檢查及診斷由2名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師使用彩色多普勒超聲儀（線陣式探頭，頻率5.0～10.0 MHz），通過靜脈加壓技術和乏式技術共同確認完成，如結果存在分歧，則需由高年資超聲醫(yī)師進一步確認。超聲診斷標準（需同時滿足以下3條）[5]：①靜脈管腔內(nèi)出現(xiàn)回聲不等的實性團塊；②管腔內(nèi)彩色血流信號減少或充盈缺損；③加壓后管腔部分塌陷或無塌陷。

PE的診斷：術后患者如有PE相關癥狀、D二聚體明顯升高或發(fā)現(xiàn)下肢DVT，排除禁忌后行肺動脈CT造影。PE的檢查由1名影像科技師使用多層螺旋CT肺動脈造影完成（32排螺旋CT，管電壓100 kV，管電流自動匹配，肘靜脈注射碘海醇100 mL，流量4 mL/s，掃描層厚0.5 mm，層間距0.5 mm），由2名影像科醫(yī)師共同確認完成診斷，如結果存在分歧，則需由高年資影像科醫(yī)師進一步確認。CT診斷標 準[6]：肺動脈血管出現(xiàn)完全性或者偏心性的充盈缺損影像表現(xiàn)，管徑與相鄰同級別的通暢肺動脈相比擴張（急性肺動脈栓塞）或縮?。苑蝿用}栓塞）判為陽性；血管光滑，走形自然，未見到明確的充盈缺損影為陰性。

1.3 研究方法 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)及調(diào)閱病歷收集資料，包括①術前資料：患者的性別、年齡、吸煙史、身體質量指數(shù)（body mass index, BMI）、高血壓病史、糖尿病史、心肺系統(tǒng)合并癥、化療史、血紅蛋白、血小板計數(shù)、D二聚體、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原時間（thromboplastin time,PT）、甘油三酯、膽固醇；②術中資料：是否腔鏡手術、手術持續(xù)時間（指麻醉開始到患者蘇醒時間）、手術中是否輸血；③術后資料：病理類型、病理分期、D二聚體、是否藥物預防、是否機械預防、VTE類型等資料。以上術前血液生化指標取自入院前后2 d內(nèi)化驗結果，術后血液生化指標取自術后第1天化驗結果，均為本院測得。根據(jù)術后住院期間是否發(fā)生VTE分為VTE組和非VTE組。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS22.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布的以表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較分析采用χ2檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 VTE的發(fā)生情況 共有72例患者術后發(fā)生VTE，發(fā)生率為13.90%。其中發(fā)生PE 19例（3.67%，其中10例合并DVT），6例（1.16%）為肺動脈主干栓塞，13例（2.51%）為肺動脈分支栓塞；發(fā)生DVT 53例（10.23%），46例（8.87%）為下肢肌間靜脈血栓，5例（0.97%）為下肢深靜脈血栓，2例（0.39%）為腸系膜深靜脈血栓。

2.2 2組間基線資料及胃腸道惡性腫瘤術后VTE的單因素分析 通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，VTE組患者術后D二聚體水平、糖尿病和術前化療比例高于非VTE組，腫瘤分期晚（III/IV期）比例高于非VTE組，而圍手術期的藥物預防及機械預防比例低于非VTE組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 胃腸道惡性腫瘤術后VTE組、非VTE組的臨床和實驗室指標比較

2.3 胃腸道惡性腫瘤術后VTE的二元Logistic回歸分析 將胃腸道腫瘤患者術后是否發(fā)生VTE作為因變量，把單因素分析中潛在相關因素作為自變量（P＜0.1），以α入=0.05，α出=0.10的水準進行多元線性回歸分析。同時對自變量進行多重共線性檢驗，本研究發(fā)現(xiàn)各自變量容忍度（TOL）在0.92～0.99，均大于0.1，方差膨脹因子（VIF）在1.01～1.09，均小于10.0，因此可認為各自變量間不存在多重共線性問題。通過二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，老齡（≥65歲）、腫瘤分期晚（III/IV期）、術后高D二聚體（≥ 5 mg/mL）是胃腸道惡性腫瘤患者術后VTE的獨立危險因素，而圍手術期藥物預防和機械預防是保護因素，可以降低術后VTE的發(fā)生率。見表2。

3 討論

本研究72例VTE患者中有46例為下肢肌間靜脈血栓，占比為63.89%，與郜永順等[7]研究結果一致，提示下肢肌間靜脈血栓是VTE中最常見的類型。下肢肌間靜脈血栓指分布于小腿肌肉靜脈叢的血栓，多見于比目魚肌和腓腸肌[8]。由于肌間靜脈血栓發(fā)生通常無明顯臨床癥狀，因此容易被忽略，絕大多數(shù)都是通過下肢血管彩超檢查發(fā)現(xiàn)[9]。雖然，本研究中合并DVT的PE患者中肌間靜脈血栓的比例較低，僅有4例，但由于下肢肌間靜脈血栓可向上蔓延形成下肢近端深靜脈血栓，后者引起PE的概率會顯著升高。因此，針對下肢肌間靜脈血栓的預防同樣不可忽視。

目前已有較多血栓預測模型應用于臨床，其中應有較廣泛的是Caprini評分、Padua評分等量 表[10-11]。但這些量表較為粗泛，對于?？蒲ㄐ纬上嚓P的因素涵蓋不全，缺乏針對性。FERNADES 等[12]的研究顯示，不同惡性腫瘤的VTE發(fā)生率有所差異，其中血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、腸癌的發(fā)生率較高，而乳腺癌和前列腺癌VTE的發(fā)生率較低。具體原因未明確，推斷可能與不同腫瘤細胞所分泌的促凝及促血小板聚集因子之間的差異有關。通過文獻回顧，本研究將胃腸道惡性腫瘤患者術后VTE可能的相關因素納入分析[13-15]，最終發(fā)現(xiàn)老齡（≥65歲）、腫瘤分期晚、術后高D二聚體(≥ 5 mg/mL)、術后無血栓預防措施為術后VTE的獨立危險因素。

有研究表明，VTE的發(fā)生率會隨著年齡的增長而升高[7]，這與本研究中老齡患者（≥65歲）術后VTE的高發(fā)病率結果一致，老齡患者的VTE發(fā)生率是其他患者的1.78倍。其中的原因可能是老齡患者一方面基礎疾病較多，身體機能下降，恢復速度較年輕患者慢，導致術后臥床時間延長，在原有代謝率就偏低的基礎上血流速度進一步減緩；另一方面老年患者靜脈瓣膜功能減退，自身血管壁彈性差、脆性增加，同時受手術創(chuàng)傷刺激后血管內(nèi)皮細胞損傷增多，促凝物質釋放增多，血液黏稠，這些均與術后VTE形成密切相關[16-17]。

根據(jù)國外大數(shù)據(jù)研究[12]顯示所有VTE患者中約有20%合并惡性腫瘤，惡性腫瘤患者的VTE發(fā)生率明顯高于非腫瘤患者。研究認為惡性腫瘤與血栓形成的3個關鍵要素均相關，包括：血液瘀滯、血管內(nèi)皮細胞損傷以及血液高凝狀態(tài)。與接受相同類型手術的非癌癥患者相比，癌癥患者的術后VTE的風險至少增加2倍[18]。本研究雖然沒有涉及非腫瘤患者對比，但發(fā)現(xiàn)腫瘤分期與術后VTE的發(fā)生密切相關，與I/II期腫瘤患者相比，III/IV期患者的術后VTE風險提高近一倍（OR=1.960）?？赡艿脑蚴沁M展期腫瘤患者相比早期患者循環(huán)腫瘤負荷更重，腫瘤相關的促凝物質和細胞因子的釋放增加，腫瘤細胞與宿主單核/巨噬細胞、血小板及血管內(nèi)皮細胞黏附增加，這些均會導致血液的高凝狀態(tài)。此外，進展期惡性腫瘤患者年齡相對偏大，腫瘤治療帶來的創(chuàng)傷更大、恢復更慢，這些均會導致更高的VTE風險[19]。

D二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為特異性繼發(fā)性纖溶標志物。D二聚體升高往往提示體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性維蛋白溶解亢進。由于D二聚體敏感性較高，因此，當體內(nèi)血栓形成時大部分患者血清D二聚體濃度會升高[20]。但是D二聚體的特異性不高，已有研究[21]證實惡性腫瘤及手術創(chuàng)傷也會導致D二聚體升高，因此胃腸道惡性腫瘤術后患者的血清D二聚體往往會高于普通患者，這也解釋了本研究中患者為何術前D二聚體會略高于正常參考范圍。此時，如果使用臨床上常用的參考值作為血清D二聚體異常的指標具有局限性。本研究選取5 mg/mL作為截斷值發(fā)現(xiàn)D二聚體對于VTE的形成具有較高的預測效能。研究中發(fā)現(xiàn)，與低水平D二聚體患者相比，當術后D二聚體≥5 mg/mL，發(fā)生VTE的風險升高近2倍。因此，雖然不能將術后D二聚體作為VTE的獨立診斷依據(jù)，但可以作為術后VTE形成的重要預測指標。

有些因素雖然在其他研究中被認為與術后VTE相關，比如BMI、吸煙史、血脂、心肺系統(tǒng)疾病、手術持續(xù)時間、手術方式等[1，7]，但是在本研究中，其VTE的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。糖尿病患者和有術前化療史的患者VTE發(fā)生率相對較高，在單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義，但在多因素Logistic回歸分析中作為混雜因素被剔除。據(jù)推斷由于糖尿病患者的年齡偏大，而存在術前化療史的患者腫瘤分期較晚，因此，這兩者的預測效能可能被年齡和腫瘤分期所掩蓋。所以，后續(xù)隨著樣本量的增加也許能夠得到更多有價值的研究結果。

根據(jù)普外科圍手術期VTE指南推薦[22]，早期預防是防治術后VTE的關鍵。國內(nèi)外相關研究[23-24]顯示，腹部手術患者在無任何血栓預防措施的情況下VTE的發(fā)生率可達20%以上。本研究的總體VTE的發(fā)生率為13.90%，無血栓干預的VTE發(fā)生率為19.50%。本研究結果證實圍手術期的藥物和機械預防均可以有效降低術后VTE的發(fā)生率。藥物預防指圍手術期給予低劑量的低分子肝素預防性抗凝治療，機械預防通常指使用壓力梯度彈力襪和間歇性壓力泵治療。鑒于胃腸道腫瘤患者的術后VTE風險普遍較高，根據(jù)研究結果可考慮將術后機械預防可作為常規(guī)預防手段，而藥物預防實施與否需由臨床醫(yī)師綜合評估患者的出血及血栓風險后決定。

本研究存在一些局限性。首先，作為一個單中心回顧性研究，部分信息難以追溯，對自變量的選擇缺乏全面性；其次，由于肺動脈CT造影不是常規(guī)篩查，因此難免會遺漏部分隱匿性的PE，導致PE發(fā)生率較實際發(fā)生率偏低；最后，由于樣本量偏小，選擇偏倚難以完全避免，雖然胃癌和結直腸癌有一定的相似性，但是單獨分析會使得結論更加科學、嚴謹。

綜上所述，胃腸道惡性腫瘤患者術后的VTE發(fā)生率高，老齡（≥65 歲）、腫瘤分期晚（III/IV期）、術后高D二聚體(≥5 mg/mL)是術后VTE的高危因素，而圍手術期的機械預防和藥物預防是術后VTE的保護因素。針對高危因素及時準確地篩選出VTE高危患者，盡早進行圍手術期干預可以有效降低術后VTE的發(fā)生率，從而達到改善患者預后的目的。