李云婷 熊超亮 范惠珍 張 粵 宜春學(xué)院,江西省宜春市 336000; 宜春市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

自身免疫性胰腺炎(Autoimmune pancreatitis,AIP)在1995年被Yoshida K等人命名,是自身免疫導(dǎo)致的特殊的慢性胰腺炎,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,多以梗阻性黃疸、上腹痛、消瘦及血糖升高或其他胰腺外表現(xiàn)為就診原因;其機(jī)制不明晰,或許與免疫、遺傳基因等相關(guān),此病患病率低,≤1/10萬(wàn)[1]。尤其重組免疫球蛋白G4(Recombinant Immunoglobulin G4,IgG4)相關(guān)自身免疫性胰腺炎更為罕見(jiàn),對(duì)其認(rèn)識(shí)和診療技術(shù)尚不足,易漏診、誤診成胰腺癌,造成延誤病情或非必要手術(shù)及抗腫瘤?，F(xiàn)就本例IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎進(jìn)行報(bào)告,以提高醫(yī)生對(duì)該類(lèi)疾病診治水平和患者生存質(zhì)量。

1 病例資料

患者女,75歲,2d前外院彩超發(fā)現(xiàn)膽囊體積液,膽總管上端增寬,下段探查不清(不排外腫塊),腹部核磁共振成像(MRI)示:膽總管輕度擴(kuò)張,考慮炎性狹窄所致?，F(xiàn)因膽總管下段占位伴黃疸2d,1個(gè)月內(nèi)小便偶有醬油色入院。

查體:皮膚、鞏膜略黃染,聽(tīng)診雙肺呼吸音粗,可聞及少許濕啰音;腹部輕度壓痛、腹平軟,無(wú)反跳痛,余正常。

輔助檢查:血常規(guī):C反應(yīng)蛋白13.14mg/L↑;肝腎功能:總膽紅119.4μmol/L↑,直接膽紅素91.8μmol/L↑,間接膽紅素27.6μmol/L↑,谷丙轉(zhuǎn)氨酶207U/L↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶145U/L↑,堿性磷酸酶233U/L↑,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶535U/L↑,胰高血糖素7.97mmol/L↑,血清尿酸484.0μmol/L↑,甘油三酯3.43mmol/L↑,淀粉酶191.00U/L↑,脂肪酶302.30U/L↑;糖化血紅蛋白7.00%↑;癌抗原19-9(CA19-9)39.32U/ml↑,余正常。心臟B超:左心室舒張性降低、主動(dòng)脈瓣鈣化伴輕中度反流。胃鏡示:十二指腸乳頭無(wú)異常。據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查考慮梗阻性黃疸,膽管下段占位:腫瘤?結(jié)石?膽總管擴(kuò)張等,予以血糖測(cè)定護(hù)肝、護(hù)胃及補(bǔ)液療法等。膽紅素升高考慮膽總管下段狹窄所致。為明確病因,行上腹部CT示:右肺中葉、左肺上葉舌段及雙下肺炎性反應(yīng);膽總管下段細(xì)小結(jié)節(jié)并肝內(nèi)、外膽管稍擴(kuò)張,提示惡性腫瘤(Malignant Tumor,MT)?建言經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiao Pancreatography,ERCP):胰腺體部小結(jié)節(jié)(因后期設(shè)備原因未取到合適的圖),訪(fǎng)視;膽囊增大;右腎小結(jié)石。隨后行超聲內(nèi)鏡:胰頭頸部占位性病變:考慮MT?十二指腸狹窄。超聲胃鏡示胰腺頭及頸體部見(jiàn)一大小約2.5cm×4.0cm(見(jiàn)圖1)低回聲尚均勻改變,邊界欠規(guī)則,在十二指腸球部,在實(shí)時(shí)超聲直視及導(dǎo)引線(xiàn)指引下,用COOK公司22G超聲穿刺針成功穿刺病灶,穿刺2針,可見(jiàn)少許條狀穿刺物,送液基及病理。提示:胰頭、頸占位性病變,超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration EUS-FNA)。外送結(jié)果回報(bào)IgG4:3 019mg/L。復(fù)查結(jié)果IgG4明顯升高,考慮IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎可能。為進(jìn)一步確診且排外胰腺癌,同天胰腺穿刺,病理結(jié)果回報(bào):(穿刺部位胰腺頭頸部腫塊穿刺液基涂片)鏡檢均為成熟的導(dǎo)管上皮細(xì)胞,無(wú)惡性腫瘤細(xì)胞,經(jīng)全面評(píng)估,診斷IgG4相關(guān)AIP。

圖1 膽胰超聲內(nèi)鏡

診療經(jīng)過(guò):予口服醋酸潑尼松片40mg qd誘導(dǎo)緩解2～4周,定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、IgG4評(píng)估治療效果,每1～2周減量5mg,直至維持量5～7.5mg?；颊甙Y狀較前減輕,考慮激素治療起效。近2d餐后血糖16～17mmol/L,考慮與激素治療有關(guān),會(huì)診繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖,暫無(wú)須調(diào)整降糖藥,復(fù)查肝功能較前好轉(zhuǎn),繼續(xù)當(dāng)前用藥,觀(guān)察不良反應(yīng)。半月余癥狀明顯好轉(zhuǎn),考慮糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解IgG4相關(guān)AIP有效,出院后繼續(xù)用藥?；颊咴俅纬霈F(xiàn)尿黃,以自身免疫性胰腺炎入院。檢查結(jié)果;血肌酐82.8μmol/L、UA 555μmol/L,余正常。綜合既往史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為IgG4相關(guān)AIP。建議再次行EUS-FNA,患者拒絕,繼續(xù)服用醋酸潑尼松片30mg qd控制,每周減量5mg;抑酸護(hù)胃、護(hù)肝;腎功能受損、高尿酸血癥,予非布司他調(diào)節(jié)尿酸,2d后出院,病情暫穩(wěn)定,持續(xù)隨訪(fǎng)中。

2 討論

AIP以老年病患為主,呈兩種分型: Ⅰ型為淋巴漿細(xì)胞性硬化性胰腺炎(又稱(chēng)IgG4相關(guān)性AIP),特性為極多IgG4+淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化,閉塞性脈管炎;血清IgG4升高;可并胰腺、胰腺外臟器或組織損傷。Ⅱ型稱(chēng)特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎,常無(wú)血清IgG4升高;是純粹胰腺性疾病極少累及胰腺外臟器;多合并炎性腸病。IgG4是Ⅰ型AIP的血清標(biāo)志物,雖不是唯一指標(biāo),但對(duì)確診意義重大。影像學(xué)是診斷AIP的又一途徑,典型表現(xiàn)胰腺呈“臘腸樣”外觀(guān),胰管非規(guī)則性狹窄,呈纖維化;有又不同表現(xiàn):局灶型、多灶型和彌漫型。其中彌漫型最為常見(jiàn),顯示胰腺邊緣光滑圓鈍,胰腺內(nèi)微小結(jié)構(gòu)消失,胰腺邊緣正常結(jié)構(gòu)亦是如此,通過(guò)影像學(xué)還可評(píng)價(jià)治療效果。本病例出現(xiàn)最常見(jiàn)癥狀黃疸, IgG4:3 019mg/L,胰腺體部小結(jié)節(jié),膽總管下段細(xì)小結(jié)節(jié)并肝內(nèi)、外膽管稍擴(kuò)張。有IgG4相關(guān)AIP的可能。

IgG4相關(guān)AIP的鑒別也很重要,其中胰腺癌最為緊要。AIP在好發(fā)年齡、臨床表現(xiàn)與胰腺癌極為相像,尤其是局灶性AIP與胰腺癌極難辨別,在診療和預(yù)后也大相徑庭。有資料表明[2],當(dāng)若干胰腺癌IgG4增大,但小于正常值2倍,在1.35～2.0g/L間,且伴有胰腺腫塊,需詳細(xì)辨別。胰腺癌常有惡病質(zhì)表現(xiàn):CA19-9大幅度升高,CT或MRI影像學(xué)無(wú)延遲增強(qiáng)和膠囊狀邊緣(反映病變周?chē)闹旅芾w維化),同時(shí)嗜血管及嗜神經(jīng)生長(zhǎng)[3]。超聲受胃腸道氣體擾亂,敏感度低,但EUS能較近觀(guān)察胰腺病灶,發(fā)現(xiàn)早期病灶、排查胰腺癌,運(yùn)用EUS-FNA可明確胰腺腫塊性質(zhì),是排除胰腺癌的有效手段[4]。本例超聲內(nèi)鏡顯示:胰頭頸部占位性病變,考慮MT可能;十二指腸狹窄。為進(jìn)一步確診,行超聲胃鏡示胰腺頭及頸體部見(jiàn)一大小約2.5cm×4.0cm低回聲尚均勻改變,邊界欠規(guī)則,取病理活檢結(jié)果為陰性,排除胰腺癌及Ⅱ型AIP等可能,臨床確診。缺點(diǎn)EUS-FNA留取最佳標(biāo)本易受多種因素干擾如誤穿導(dǎo)致胰痿、出血、穿刺失敗等,是否選EUS-FNA需慎重考慮。

激素是AIP診療方法之一。對(duì)疑似或確診者,建議首選糖皮質(zhì)激素,多數(shù)能臨床誘導(dǎo)緩解。推薦潑尼松龍誘導(dǎo)診治,起始量30～40mg/d,2～4周后 IgG4、影像學(xué)復(fù)檢及病癥改善欠佳,需辨別診治的正確性(區(qū)分惡性病),病癥緩解2.5～10mg維持3～6個(gè)月[5]?！度毡緦?zhuān)家共識(shí)》2013修訂版,極力推薦2～3個(gè)月時(shí)逐步降低到維持量,血清及影像學(xué)改觀(guān)后維持3年。我國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)誘導(dǎo)緩解后穩(wěn)步減量到最小量維系2～3年。糖皮質(zhì)激素不只改善胰腺組織炎性及纖維化,還可較大程度改善阻塞性黃疸。對(duì)情況嚴(yán)重阻塞性黃疸,高振華等[6]認(rèn)為可服用熊去氧膽酸糖皮質(zhì)激素或ERCP下安放鼻膽管、支架行膽道引流,實(shí)現(xiàn)減黃利膽。Ito等[7]也曾闡明熊去氧膽酸能使胰腺形態(tài)復(fù)原,原有糖尿病及肝功能受損者被治愈。外科手術(shù)治療AIP效果肯定,有效降低胰腺癌漏診率,但風(fēng)險(xiǎn)高、難度大、并發(fā)癥較多,不作為首選。本例確診后給醋酸潑尼松片40mg/d誘導(dǎo)緩解治療,臨床癥狀較前減輕,無(wú)須口服熊去氧膽酸或行ERCP或外科手術(shù)。綜上,此例病患影像學(xué)提示胰頭頸部占位性病變,血清學(xué)IgG4顯著升高,病理活檢滿(mǎn)足,激素治療反應(yīng),據(jù)最新《AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)》,提示確診AIP恰當(dāng),且膽管損傷,符合IgG4相關(guān)性疾病胰腺外表現(xiàn),故本例為Ⅰ型AIP。

此病極易復(fù)發(fā),隨訪(fǎng)對(duì)治療管理至關(guān)重要。隨訪(fǎng)可謹(jǐn)防CA19-9直線(xiàn)式上升,伴有下降幅度小,在治療中或之后發(fā)生惡病質(zhì)的可能。Kamisawa T等[8]表明,對(duì)AIP患者隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)若干死亡患者胰腺癌居首,而隨訪(fǎng)中惡性腫瘤確診率為11.8%。AIP復(fù)發(fā)與自身及IgG4可能相關(guān),IgG4陰性則不易復(fù)發(fā)或不復(fù)發(fā),而陽(yáng)性+經(jīng)激素治療仍遠(yuǎn)高于正常水平或下降遲緩者易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后IgG4再度上升。本病例出院再次入院,未復(fù)測(cè)IgG4及EUS-FNA較為遺憾,按原方案治療。難治性胰腺病癥研究委員會(huì)對(duì)比復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組的臨床表現(xiàn), 概括胰腺腫大區(qū)域大于胰腺的一半,并胰腺外表現(xiàn)AIP易發(fā)。現(xiàn)階段,IgG4相關(guān)AIP及二線(xiàn)激素治療復(fù)發(fā)治療無(wú)金標(biāo)準(zhǔn),繼用糖皮質(zhì)激素,也可用免疫調(diào)節(jié)或生物抑制劑,若激素治療禁忌,利妥昔單抗、巰唑嘌呤等是有效的備選[9]。

總之,雖AIP較為罕見(jiàn),但隨著對(duì)AIP逐漸熟識(shí),診療方案多元化,復(fù)診監(jiān)督到位,更多惠及患者。對(duì)有黃疸、腹痛、體重降低,以往有糖尿病或近期有血糖升高、相關(guān)性膽管炎等患者,醫(yī)師應(yīng)考慮該病可能,而對(duì)有特征性影像學(xué):胰腺實(shí)質(zhì)及胰管損傷,需行血清學(xué)(IgG4)、MRI及CT等檢查,必要時(shí)應(yīng)行EUS-FNA排查,以減少I(mǎi)gG4相關(guān)AIP漏、誤診。雖本病例穿刺結(jié)果為陰性,排除胰腺癌的可能,但超聲內(nèi)鏡下胰腺穿刺活檢因其穿刺活檢量小極易出現(xiàn)假陰性,故繼續(xù)隨訪(fǎng),必要時(shí)再行胰腺穿刺明確疾病性質(zhì)。