張?jiān)破?黃文娟 陳思思 孫瑤湘 馬鐵梁 王秋霞 吳文忠

江蘇省宜興市人民醫(yī)院 1 血液科 2 檢驗(yàn)科 3 科教科 214221

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。目前靶向治療、細(xì)胞免疫治療等新的治療方式和藥物層出不窮,但自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)在淋巴瘤的一、二線鞏固治療或挽救治療中仍占據(jù)重要地位[1]。國(guó)內(nèi)針對(duì)ASCT的預(yù)處理方案主要有卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+馬法蘭(BEAM)方案,以及卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺(BeEAC)方案[2]。但是卡莫司汀的保存期較短,胃腸道反應(yīng)較高,嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。苯達(dá)莫司汀是一種雙功能基烷化劑,具有雙重抗腫瘤作用,是淋巴瘤治療的重要藥物之一[3]。本研究旨在分析苯達(dá)莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺(BeEAC)預(yù)處理方案ASCT治療淋巴瘤的效果和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年6月—2021年5月在我院接受治療的5例淋巴瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為淋巴瘤;初治侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治侵襲性淋巴瘤、中高危及高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;符合ASCT治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他部位惡性腫瘤;合并心肺肝腎等多器官功能障礙;合并精神異常;妊娠或哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理號(hào):倫審2020技045)。

1.2 方法 (1)預(yù)處理方案:參照Visani G等[4]和Redondo AM等[5]臨床試驗(yàn)結(jié)果,結(jié)合亞洲人種適應(yīng)性,采用劑量調(diào)整的BeEAC方案,具體如下:苯達(dá)莫司汀120mg/m2,靜脈滴注,-7d、-6d;依托泊苷150mg/m2,靜脈滴注,-5d、-4d、-3d、-2d;阿糖胞苷150mg/m2,靜脈滴注,1次/12h,-5d、-4d、-3d、-2d;環(huán)磷酰胺1.0g/m2,靜脈滴注, -5d、-4d、-3d、-2d;美司納(環(huán)磷酰胺前1h起執(zhí)行,維持24h),1.4g/m2, -5d、-4d、-3d、-2d。如果患者動(dòng)員不佳,CD34+細(xì)胞采集量<0.5×106/kg,治療劑量減少至上述劑量的75%。(2)干細(xì)胞動(dòng)員、采集、保存和回輸:采用化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)方案動(dòng)員。對(duì)于骨髓累及的患者,待骨髓復(fù)查陰性時(shí)進(jìn)行動(dòng)員采集。采集機(jī)器為COBE spectra血細(xì)胞單采機(jī),采集后細(xì)胞于-80℃冰箱保存。(3)移植植活標(biāo)準(zhǔn):連續(xù)3d及以上中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.5×109/L,在無(wú)血小板輸注支持下連續(xù)7d血小板>20×109/L。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效判定:自體造血干細(xì)胞回輸后3個(gè)月,根據(jù)Lugano會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行療效判定,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS):自體造血干細(xì)胞回輸至患者植入失敗、疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間?？偵嫫?OS):自體造血干細(xì)胞回輸至患者死亡或者末次隨訪時(shí)間。(2)安全性評(píng)價(jià):根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0)評(píng)估預(yù)處理相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 5例患者中,男3例,女2例,中位年齡46(31～61)歲。初治患者2例,分別為血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),經(jīng)誘導(dǎo)化療達(dá)CR狀態(tài)后接受ASCT。復(fù)發(fā)患者3例,分別為霍奇金淋巴瘤(HD)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL),HD和DLBCL患者經(jīng)誘導(dǎo)化療達(dá)CR狀態(tài)后接受ASCT,HSTCL患者在ASCT前仍處于PD狀態(tài)。見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征

2.2 治療效果 5例患者,回輸?shù)腃D34+細(xì)胞中位數(shù)為2.66(0.49～7.73)×106/kg,中位粒細(xì)胞植入時(shí)間為移植后的第9(8～12)天,中位血小板植入時(shí)間為移植后的第13(10～17)天。病例1, ASCT前即處于PD狀態(tài),移植后未有緩解,治療無(wú)反應(yīng),移植后2個(gè)月因疾病進(jìn)展至肝衰竭、肺浸潤(rùn)死亡。其余4例患者,移植后3個(gè)月為CR,CR率80.0%,至隨訪截止時(shí),仍全部為CR。見(jiàn)表2。

表2 患者ASCT治療情況

2.3 不良反應(yīng) 病例1,移植后因呼吸道感染導(dǎo)致發(fā)熱和口腔黏膜Ⅱ度炎癥;病例4,移植后出現(xiàn)1次發(fā)熱,體溫38.2℃;病例5,移植后出現(xiàn)腹瀉3d,有食欲減退。所有不良反應(yīng)均為1～2級(jí)反應(yīng),其中發(fā)熱2例(40.0%),腹瀉1例(20.0%),口腔黏膜炎1例(20.0%),均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解,未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)。

3 討論

ASCT在淋巴瘤的治療中仍占據(jù)重要地位,常用于一線鞏固治療高危外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)和MCL,二、三線鞏固治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL和HD。苯達(dá)莫司汀是氮芥的雙功能衍生物,兼具烷化劑和抗代謝的雙重抗腫瘤效應(yīng),是治療淋巴瘤的重要藥物,對(duì)惰性淋巴瘤、侵襲性淋巴瘤均有不錯(cuò)的治療反應(yīng),尤其適用于年老體弱的患者[3]。目前,國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于含苯達(dá)莫司汀預(yù)處理方案治療淋巴瘤的研究報(bào)道。因此,本研究回顧性分析了在我院接受BeEAC預(yù)處理方案的5例淋巴瘤患者的治療效果和安全性。

苯達(dá)莫司汀聯(lián)合大劑量化療預(yù)處理方案對(duì)復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤顯示出較好的治療前景,能進(jìn)一步提高治療效果,且不良反應(yīng)低。Santoro等[7]報(bào)道了苯達(dá)莫司汀聯(lián)合吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱挽救治療HD,4周期后的CR率為73%,總緩解率83%。一項(xiàng)多中心、前瞻性的Ⅱ期臨床研究顯示[8],予以苯達(dá)莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和馬法蘭(BeEAM)方案預(yù)處理后ASCT治療復(fù)發(fā)難治濾泡淋巴瘤,2年無(wú)事件生存率為85%。Visani等[9]研究顯示,接受BeEAM方案的復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者,中位隨訪18個(gè)月,81%的患者獲得CR。本研究結(jié)果顯示,移植后3個(gè)月CR率為80.0%,至隨訪截止日期時(shí)仍全部為CR,這與國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道的療效相當(dāng)。

Visani等[9]研究顯示,BeEAM預(yù)處理方案的中位粒細(xì)胞植入時(shí)間為移植后的第10天,中位血小板植入時(shí)間為移植后的第13 天。安立才等[10]研究顯示,含苯達(dá)莫司汀預(yù)處理方案的中位粒細(xì)胞植入時(shí)間、中位血小板植入時(shí)間均為移植后的第12天。本研究結(jié)果顯示,中位粒細(xì)胞植入時(shí)間為移植后的第9(8～12)天,中位血小板植入時(shí)間為移植后的第13(10～17)天,與既往研究無(wú)顯著性差異。含苯達(dá)莫司汀預(yù)處理方案易引起患者急性腎損傷,苯達(dá)莫司汀用量>160mg/m2是引起急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中,5位患者耐受均良好,有3例患者出現(xiàn)呼吸道感染、口腔黏膜炎、發(fā)熱、腹瀉,但所有不良反應(yīng)均為1～2級(jí)反應(yīng),均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解,未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)。本研究不良反應(yīng)較輕的原因可能與苯達(dá)莫司汀用量(120mg/m2)減低有關(guān)。

綜上所述,BeEAC方案作為淋巴瘤ASCT預(yù)處理方案是有效且安全的。但由于本研究入組病例有限,且部分患者仍在隨訪階段尚缺乏對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的分析,因此仍需大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估分析BeEAC方案在淋巴瘤ASCT預(yù)處理方案中的效果和安全性。