張家成 孫靜 張海林 龍為 朱怡沫 曹云 常靜玲

腦卒中以其高發(fā)病率、高病死率和高致殘率給全球范圍的社會(huì)發(fā)展帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。我國(guó)每年新發(fā)腦卒中人數(shù)超200萬(wàn),其中,急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的發(fā)病率約占腦卒中的70%,而該負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加[1-2]。《2018 ASA/AHA 急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》指出,機(jī)械取栓和靜脈溶栓是腦卒中治療史上的兩大進(jìn)展,但由受多方條件的制約,救治過(guò)程中存在諸多延遲因素,導(dǎo)致機(jī)械取栓和靜脈溶栓的實(shí)際臨床應(yīng)用率仍然較低[3]。中醫(yī)藥以辨證論治為核心的診療模式,對(duì)AIS具有明確的治療優(yōu)勢(shì)。近年來(lái),融合宏觀中醫(yī)癥狀和微觀理化指標(biāo)的核心因素,建立病證結(jié)合疾病預(yù)測(cè),為疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)警預(yù)測(cè)提供智能化支持,該過(guò)程與“辨證論治”理念相契合[4]。目前綜合多種因素構(gòu)建的證候預(yù)測(cè)模型,對(duì)于實(shí)現(xiàn)患者證候的個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療指導(dǎo)具有一定意義。列線圖可將復(fù)雜的模型方程可視化,并綜合多個(gè)指標(biāo)量化后的取值進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè),進(jìn)而制定相應(yīng)的診療方案,這與中醫(yī)“辨證論治”的理念較為契合。本團(tuán)隊(duì)前期已應(yīng)用LASSO回歸變量篩選的Logistic回歸模型(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“LASSO-Logistic方法”)構(gòu)建AIS患者氣虛證的列線圖,共納入性別、高血壓、脂蛋白a、凝血酶原活動(dòng)度、載脂蛋白E表型5個(gè)參數(shù)[5]。風(fēng)痰證是因肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),挾痰竄絡(luò)所致,是AIS的主要證型之一,治療不及時(shí),可產(chǎn)生多種嚴(yán)重的后遺癥。本研究以AIS為切入點(diǎn),收集北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院東區(qū)神經(jīng)內(nèi)科AIS病例資料,采用LASSO-Logistic方法,篩選影響風(fēng)痰阻絡(luò)證(以下簡(jiǎn)稱(chēng)風(fēng)痰證)的重要因素,構(gòu)建AIS風(fēng)痰證的預(yù)測(cè)模型,為完善精準(zhǔn)辨證論治提供臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院通州院區(qū)腦病科2017年6月至2022年6月間,入院診斷為AIS的患者作為研究對(duì)象,本研究已通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批編號(hào):2023DZMEC-195-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

疾病診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)會(huì)頒布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[6]中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)急性起病;(2)局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木,語(yǔ)言障礙等),少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;(3)影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24小時(shí)以上;(4)排除非血管性病因;(5)腦CT/MRI排除腦出血。

中醫(yī)證候診斷方面,我院已構(gòu)建并實(shí)施中風(fēng)疾病臨床路徑,該路徑參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中風(fēng)病(腦梗死)急性期中醫(yī)診療方案》[7],共分為痰熱內(nèi)閉證、痰蒙清竅證、元?dú)鈹∶撟C、風(fēng)火上犯證、風(fēng)痰阻絡(luò)證、痰熱腑實(shí)證、陰虛風(fēng)動(dòng)證和氣虛血瘀證8個(gè)證型。其中風(fēng)痰阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:主癥:半身不遂或偏身麻木,口舌歪斜,言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ);次癥:頭暈?zāi)垦?痰多而粘;舌脈:舌質(zhì)暗淡,舌苔薄或白膩,脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上述AIS西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)執(zhí)行北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院通州院區(qū)中風(fēng)臨床路徑,明確中醫(yī)辨證的病例。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有嚴(yán)重原發(fā)性疾病(如心血管、肝、腎、造血、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病)、免疫缺陷疾病、腫瘤、精神病患者;(2)臨床資料數(shù)據(jù)不全者。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)提取 通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院通州院區(qū)信息中心提取數(shù)據(jù),時(shí)間限定為2017年6月至2022年6月,入院診斷為“急性缺血性腦卒中”,分別通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system,HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(laboratory information system,LIS)獲得AIS患者的人口學(xué)特征、疾病診斷、中醫(yī)辨證、實(shí)驗(yàn)室檢查等信息。

1.5.2 數(shù)據(jù)整理 獲得HIS數(shù)據(jù)和LIS數(shù)據(jù)后,根據(jù)患者唯一住院ID將兩部分?jǐn)?shù)據(jù)合并,篩除缺少人口學(xué)特征、中醫(yī)診斷及主要實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的患者。針對(duì)同一患者的多次入院數(shù)據(jù),僅選取首次就診信息納入,進(jìn)一步對(duì)西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證單獨(dú)提取并篩除冗余信息,最終清洗好的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel軟件,構(gòu)建AIS中醫(yī)臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù),并對(duì)研究對(duì)象特征描述變量進(jìn)行賦值。此過(guò)程采用雙人核對(duì)的模式,以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5.3 模型構(gòu)建 本研究采用LASSO回歸對(duì)所有臨床特征變量進(jìn)行降維處理,篩選出對(duì)風(fēng)痰證最具影響意義的因素,在選擇最優(yōu)λ參數(shù)時(shí)采用10折交叉驗(yàn)證,以交叉驗(yàn)證誤差最小時(shí)的λ值為模型最優(yōu)值,統(tǒng)計(jì)此時(shí)對(duì)應(yīng)的非零系數(shù)的個(gè)數(shù)。將LASSO篩選得到的變量納入多因素Logistic回歸分析,并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。

1.5.4 模型驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 采用Bootstrap法進(jìn)行1000次重抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并繪制校準(zhǔn)曲線,采用一致性系數(shù)(consistency index,C-index)評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度,通過(guò)決策曲線分析法(decision curve analysis,DCA)對(duì)模型的臨床有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共納入1073例AIS患者,風(fēng)痰證組724例,非風(fēng)痰證組349例。根據(jù)人口學(xué)特征、合病疾病、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)三個(gè)方面,共納入39項(xiàng)待篩選指標(biāo),比較兩組各指標(biāo)發(fā)現(xiàn),性別、年齡、生活質(zhì)量評(píng)分、合并冠心病、合并高脂血癥、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、D二聚體(D-Dimer,D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products, FDP)、纖維蛋白原定量(fibrinogen,FIB)、淋巴細(xì)胞比率(lymphocyte ratio,LYMPH%)、單核細(xì)胞比率(monocyte ratio,MONO%)、中性粒細(xì)胞比率(neutrophil ratio,NEUT%)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell count,RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)存在顯著性差異(P<0.05),見(jiàn)表1～2。

表1 1073例AIS患者人口學(xué)特征和合并疾病相關(guān)篩選指標(biāo)比較

2.2 特征篩選

本研究通過(guò)LASSO回歸模型篩選得到16個(gè)變量:性別、年齡、生活質(zhì)量評(píng)分、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并頸動(dòng)脈硬化、合并頸動(dòng)脈斑塊、D-Dimer、FDP、FIB、HCT、LYMPH%、MONO%、NEUT%、WBC。見(jiàn)圖1。

注:A 通過(guò)交叉驗(yàn)證確定模型中最優(yōu)參數(shù)(λ);B 取最優(yōu)λ值時(shí)LASSO模型中納入的變量數(shù)目。

2.3 Logistic回歸模型構(gòu)建及列線圖

通過(guò)上述LASSO回歸篩選得到16個(gè)與AIS風(fēng)痰證密切相關(guān)的變量,將這16個(gè)變量作為自變量納入Logistic模型,Logistic回歸分析顯示性別、年齡、生活評(píng)分、合并高脂血癥、FIB、WBC共計(jì)6個(gè)自變量為風(fēng)痰證預(yù)測(cè)模型的獨(dú)立影響因素(P<0.05),模型中各變量的系數(shù)為:性別(β=0.518)、年齡(β=-0.02)、生活評(píng)分(β=0.015)、合并高脂血癥(β=1.42)、 FIB(β=-0.199)和WBC(β=0.4), 見(jiàn)表3?；谝陨?個(gè)變量構(gòu)建的模型作為AIS患者風(fēng)痰證列線圖預(yù)測(cè)模型(圖2),根據(jù)每個(gè)患者相應(yīng)特征值可在列線圖頂端的分值線上得到對(duì)應(yīng)分值,將模型中所有變量的分值求和得到總分,最后可根據(jù)總分在列線圖底部的預(yù)測(cè)線上得到相應(yīng)的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值。

注: *表示P<0.05,**表示P<0.01,***表示P<0.001。

表3 AIS風(fēng)痰證多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 模型驗(yàn)證和評(píng)價(jià)

AIS風(fēng)痰證列線圖預(yù)測(cè)模型的C指數(shù)為0.712(95%CI[0.680,0.745])。應(yīng)用Bootstrap法進(jìn)行1000次重抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并繪制校準(zhǔn)曲線,校準(zhǔn)曲線顯示該模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果具有較好的一致性,見(jiàn)圖3A。此外,進(jìn)一步采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示本模型校準(zhǔn)度良好(P>0.05)。本研究應(yīng)用DCA曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床有效性(圖3B)。當(dāng)閾值率>3%以及<93%時(shí)該模型對(duì)AIS風(fēng)痰證進(jìn)行預(yù)測(cè)可臨床獲益。

注:A模型校準(zhǔn)曲線;B模型DCA曲線。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,中風(fēng)的病理因素多見(jiàn)于風(fēng)、火、痰、氣、虛、瘀,這些病理因素可單獨(dú)或相兼致病,其中風(fēng)痰相兼、痹阻腦絡(luò)是本病最為常見(jiàn)的病因病機(jī),尤其在AIS中,風(fēng)痰證的發(fā)生概率極高。有研究者對(duì)缺血性中風(fēng)急性期各證型的分布特點(diǎn)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)風(fēng)痰阻絡(luò)證型占比最高[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)在4種牛津郡社區(qū)卒中項(xiàng)目亞型中,完全前循環(huán)梗死型、部分前循環(huán)梗死型和后循環(huán)梗死型中風(fēng)痰證均占比最高[9]。此外,一項(xiàng)缺血性卒中全腦血管造影與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究結(jié)果顯示,風(fēng)痰證的血管狹窄程度明顯高于其它證型,且以雙支、多支病變?yōu)橹鱗10]。由此可見(jiàn),風(fēng)痰證是AIS的主要證型之一,若治療不及時(shí),可產(chǎn)生多種嚴(yán)重的后遺癥,故早期鑒別和及時(shí)干預(yù)是疾病管理的關(guān)鍵所在。在傳統(tǒng)中醫(yī)辨證體系的基礎(chǔ)上,結(jié)合現(xiàn)代微觀理化指標(biāo)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型逐漸成為熱點(diǎn)的研究方向。

3.1 基于LASSO-Logistic方法的AIS風(fēng)痰證預(yù)測(cè)模型

疾病的早期預(yù)防、診斷和治療對(duì)提高患者生存質(zhì)量、減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)十分重要,建立疾病的預(yù)測(cè)模型對(duì)疾病的早期識(shí)別和診斷具有重要的實(shí)踐意義[11]。本研究團(tuán)隊(duì)以王永炎院士提出的“病證結(jié)合”理念為指導(dǎo),創(chuàng)新性地融合現(xiàn)代微觀理化指標(biāo),利用真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中產(chǎn)生的大量中醫(yī)診療臨床數(shù)據(jù),進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)化的分析,篩選出了AIS風(fēng)痰證的危險(xiǎn)因素,進(jìn)而構(gòu)建了AIS風(fēng)痰證的預(yù)測(cè)模型,是中醫(yī)證候客觀化的具有意義的探索。

通過(guò)比較風(fēng)痰證與非風(fēng)痰證患者發(fā)現(xiàn),風(fēng)痰證組男性比例更高,年齡更低,生活質(zhì)量評(píng)分更高,更多合并有高脂血癥,但是合并冠心病更少;實(shí)驗(yàn)室檢查方面,風(fēng)痰證組NEUT%和WBC顯著升高,提示風(fēng)痰證組炎癥反應(yīng)更高;FIB、FDP和D-Dimer均減低,提示風(fēng)痰證組存在凝血—纖溶系統(tǒng)失衡。此外,風(fēng)痰證組CRP、MONO%、LYMPH%減低和RBC增高。

本研究基于LASSO-Logistic方法構(gòu)建的模型中包含6個(gè)變量:性別、年齡、生活質(zhì)量評(píng)分、合并高脂血癥、FIB、 WBC。這些變量是為AIS風(fēng)痰證患者的獨(dú)立影響因素,其中男性較女性,年輕較年長(zhǎng),生活評(píng)分高分較低分,對(duì)AIS風(fēng)痰證的診斷貢獻(xiàn)更大。既往研究顯示,腦卒中臨床發(fā)病情況男性多于女性,AIS風(fēng)痰證中男性依然顯著多于女性[12-13]。風(fēng)和痰在中風(fēng)病發(fā)病中占有重要地位,由此推斷風(fēng)痰上擾、腦脈痹阻是缺血性中風(fēng)的主要病機(jī)?！端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論篇》云:“仆擊, 偏枯……肥貴人,則膏粱之疾也?！薄夺t(yī)學(xué)傳心錄》云:“中風(fēng)痰厥,昏迷卒倒不省人事。半身不遂名曰癱瘓,大抵多是痰涎流注?！边@些都提示,肆食肥甘厚味的青壯年男性,更容易患AIS風(fēng)痰證。高脂血癥是AIS的危險(xiǎn)因素,降脂治療已經(jīng)作為腦卒中的一級(jí)預(yù)防治療[14]。本研究顯示合并高脂血癥是風(fēng)痰證發(fā)生的重要影響因素。《丹溪心法》云:“東南之人,多是濕土生痰,痰生熱,熱生風(fēng)也。”張山雷云:“肥甘太過(guò),釀痰蘊(yùn)濕,積熱生風(fēng),致暴仆偏枯,猝然而發(fā)?！币虼?風(fēng)痰證多為痰濕化熱而生風(fēng)。根據(jù)本研究構(gòu)建模型中包含的參數(shù)發(fā)現(xiàn),WBC升高、FIB分解可能與AIS風(fēng)痰證形成有關(guān),這與中醫(yī)微觀辨證認(rèn)為炎癥細(xì)胞升高、凝血—纖溶系統(tǒng)失衡為痰邪化熱相一致[15-17]。此外,本研究還通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證方法評(píng)價(jià)了模型的校準(zhǔn)度,并通過(guò)DCA曲線肯定了預(yù)測(cè)模型的臨床有效性。

3.2 基于LASSO-Logistic方法的中醫(yī)證候預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值

隨著近些年機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展,LASSO回歸模型被廣泛應(yīng)用于生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域,適用于處理具有復(fù)共線性數(shù)據(jù)[18-19]。Logistic回歸是一種廣義的線性回歸分析模型,醫(yī)學(xué)常用其探索引發(fā)疾病的危險(xiǎn)因素,并根據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的概率等[20-21]。LASSO-Logistic已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域探索疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、疾病診斷、預(yù)后分析的重要研究方法,中醫(yī)藥領(lǐng)域中相關(guān)研究也在快速增長(zhǎng),主要應(yīng)用于中藥毒性預(yù)測(cè),中醫(yī)證素、中藥與疾病預(yù)后等方面[22-23]。

“病證結(jié)合”理念是中醫(yī)診療的關(guān)鍵,隨著臨床大數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化,以及分析方法不斷創(chuàng)新發(fā)展,融合臨床癥狀和理化指標(biāo)的全面分析建模,有望進(jìn)一步深化詮釋“證”的宏觀癥狀和微觀物質(zhì)的內(nèi)涵[24]。目前已有研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法法構(gòu)建基于血管功能、中醫(yī)證候的原發(fā)性高血壓預(yù)后的最優(yōu)預(yù)測(cè)模型[25],以及潰瘍性結(jié)腸炎患者刻下癥的證候分類(lèi)模型[26]?；贚ASSO-Logistic的列線圖模型可通過(guò)整合多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo),借助直觀、可視化的圖標(biāo)式模型,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化且精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)某事件發(fā)生的概率,似乎較為適用于中醫(yī)證候的預(yù)測(cè)研究。

3.3 思考與展望

本研究通過(guò)LASSO-Logistic方法分析研究AIS風(fēng)痰證發(fā)生的獨(dú)立影響因素,明確性別、年齡、生活評(píng)分、合并高脂血癥、FIB、WBC為AIS風(fēng)痰證的關(guān)鍵因素,構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有較好的精確度和區(qū)分度。本研究尚存在一定的局限性,研究資料為單中心數(shù)據(jù),故應(yīng)用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證以減少過(guò)擬合[27],然而缺乏一定的外部驗(yàn)證,今后將開(kāi)展多中心大樣本的更全面的數(shù)據(jù)指標(biāo),更好地完善模型的準(zhǔn)確度和泛化能力,為AIS風(fēng)痰證患者提供更為準(zhǔn)確、實(shí)用的預(yù)測(cè)模型,進(jìn)一步提高臨床診斷效率。