施 洋 陳振東 秦 榮 黨曉玲 張紅英

動脈粥樣硬化（AS）作為誘發(fā)心腦血管疾病的重要危險因素，目前已被醫(yī)藥工作者重點關注[1]。該病與血脂異常和炎癥反應密切相關，病變自動脈內(nèi)膜起始，伴隨脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣化，最終導致斑塊破裂，形成局部血栓[2]。其中，頸動脈粥樣硬化是導致缺血性腦卒中發(fā)生的最主要因素，而有效預防斑塊形成、積極控制危險因素成為目前臨床研究的重點方向。

藥物干預已被公認為治療AS 最重要、最常規(guī)的手段之一，而降脂藥物因具有調(diào)整血液中的脂類成分，減輕血管內(nèi)皮細胞炎癥反應，穩(wěn)定斑塊等作用受到醫(yī)學界的推薦[3]。紅曲為我國歷史悠久的發(fā)酵制品，具有健脾消食、活血化瘀功效?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)其具有降血脂、降血壓、降血糖、抗炎、抗腫瘤等生物活性[4]。研究表明，紅曲內(nèi)含有洛伐他汀同系混合物，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶發(fā)揮降脂作用[5]?？死斠赖靥幬覈鞅辈浚贁?shù)民族分布較多，飲食以高糖、高脂、高熱量食物為主，故血脂異?；颊咻^為常見[6]?；诖?，本研究就紅曲對克拉瑪依地區(qū)少數(shù)民族頸動脈粥樣硬化患者血脂及炎癥因子的影響進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月于新疆克拉瑪依市中西醫(yī)結合醫(yī)院就診的少數(shù)民族頸動脈粥樣硬化患者60 例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組男19 例，女11 例；年齡54～74 歲，平均（62.6±8.2）歲；高脂血癥13 例，高血壓17 例。對照組男17 例，女13 例；年齡52～75 歲，平均（61.4±7.5）歲；高脂血癥15 例，高血壓19 例。

納入標準：1）頸動脈超聲檢查顯示頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥1.0 mm；2）入組前未服用過調(diào)脂藥物；3）自愿接受本研究且能堅持長期服藥；4）簽署了知情同意書。排除標準：1）近3 個月內(nèi)服用利尿劑、β 受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素等可引起繼發(fā)性血脂異常的藥物；2）糖尿病、甲狀腺功能異常、腎病綜合征、惡性腫瘤等疾??；3）發(fā)生過心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件；4）合并嚴重肝腎功能損傷。

1.2 試驗藥物及試劑

紅曲飲片（杭州桐君堂醫(yī)藥藥材有限公司中藥飲片廠，批號：211101，規(guī)格：6 g/袋）；阿托伐他汀鈣片（浙江樂普制藥科技有限公司，批號：201903615B，規(guī)格：20 mg/片）；人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）檢測試劑盒，上海愛必信生物科技有限公司，貨號：abs510006，規(guī)格：96T；人白細胞介素-1β（IL-1β）檢測試劑盒，上海愛必信生物科技有限公司，貨號：abs551101，規(guī)格：96T；人白細胞介素-8（IL-8）檢測試劑盒，上海愛必信生物科技有限公司，貨號：abs551805，規(guī)格：96T。

1.3 治療方法

觀察組給予紅曲飲片，1 袋/次，2 次/d，飯后于150 ml 溫開水浸泡20 min 待完全溶解后服用，連續(xù)服用6 個月；對照組予以阿托伐他汀鈣片，20 mg/次，1 次/d，口服，連續(xù)服用6 個月。

治療期間避免服用影響血脂代謝的藥物及保健品，生活方式及飲食結構不作特殊要求，每隔1 個月電話隨訪入組患者的用藥情況。

1.4 觀察指標

兩組患者分別在治療前和治療后晨起采集空腹肘靜脈血，于COBAS C701 型全自動生化分析儀（德國羅氏公司）檢測血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C））和超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）]水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法，按照試劑盒說明書操作步驟測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）及白細胞介素-8（IL-8）水平。應用彩色多普勒超聲診斷儀（意大利百勝醫(yī)療公司）行頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）檢查，具體操作如下：患者取仰臥位，探頭置于頸總動脈距離分叉處約1 cm，于心室舒張期保存圖像，測量頸動脈管腔內(nèi)膜與中層外膜之間的距離即為該心動周期內(nèi)的IMT。連續(xù)測量3 個心動周期同側IMT 并取平均值作為實際測量值。并記錄治療期間患者藥物不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血脂指標

治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C 較治療前顯著降低（P＜0.05），HDL-C 水平顯著升高（P＜0.05），與對照組相比，觀察組HDL-C 升高程度更顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂指標比較(mmol/L,±s)

表1 兩組患者治療前后血脂指標比較(mmol/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 TC TG LDL-C HDL-C治療前 7.01±0.68 3.19±0.62 4.67±0.85 0.83±0.15對照組 30 治療后 5.79±0.63a 1.95±0.75a 3.52±0.74a 1.18±0.40a治療前 6.94±0.77 3.23±0.59 4.88±0.91 0.81±0.18觀察組 30 治療后 5.62±0.73a 2.04±0.69a 3.74±0.78a 1.40±0.34ab

2.2 炎癥因子

治療前，觀察組和對照組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8 水平較治療前明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 hs-CRP(mg/L)TNF-α(ng/ml)IL-1β(pg/ml)治療前 4.69±0.55 1.24±0.18 5.90±0.82 對照組 30 治療后 2.07±0.57a 0.80±0.09a 4.10±0.71a 治療前 4.61±0.58 1.26±0.20 5.88±0.73 觀察組 30 治療后 2.13±0.61a 0.82±0.11a 4.05±0.66a IL-6(pg/ml)IL-8(μg/L)5.69±0.60 17.19±2.37 3.18±0.54a 11.65±2.48a 5.75±0.68 16.71±2.123.31±0.51a 11.44±2.53a

2.3 IMT

治療前兩組患者IMT 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT 較治療前顯著改善，相較于對照組，觀察組IMT 減小程度更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后IMT 值比較(mm,±s)

表3 兩組患者治療前后IMT 值比較(mm,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 IMT(mm)治療前 1.41±0.36對照組 30 治療后 1.05±0.34a治療前 1.37±0.38觀察組 30 治療后 0.87±0.33ab

2.4 藥物不良反應

兩組患者服用相應藥物治療期間，經(jīng)隨訪得知，均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應，治療6 個月后復查肝、腎功能均未出現(xiàn)異常。由于HMG-CoA 還原酶抑制劑類藥物具有肌肉損傷的不良反應，故于治療后對兩組患者均進行生化全項檢查，結果未見異常，患者也未訴用藥期間出現(xiàn)肌肉酸痛等不適癥狀。觀察組在治療期間出現(xiàn)藥物不良反應5 例，其中3 例為胃腸道反應，表現(xiàn)為腹脹、惡心及胃部不適；2 例為神經(jīng)系統(tǒng)反應，表現(xiàn)為頭暈、頭痛。對照組在治療期間出現(xiàn)藥物不良反應8 例，其中5 例為胃腸道反應，表現(xiàn)為腹脹、噯氣及腹痛；2 例為皮膚及附屬物反應，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢；1 例為神經(jīng)系統(tǒng)反應，表現(xiàn)為頭暈。觀察組不良反應發(fā)生率16.67%（5/30）低于對照組26.67%（8/30），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

AS 主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的大型肌彈力型動脈和中型肌彈力型動脈，病變分布以心、腦、腎等重要器官為主。該病的發(fā)病機制尚未明確，根據(jù)不同角度有多種學說闡釋，包括脂質(zhì)浸潤學說、內(nèi)皮損傷反應學說、血小板聚集和血栓形成假說、炎性學說和氧化應激學說等[7]。AS 病變發(fā)展過程經(jīng)歷6 個階段，Ⅰ期為脂質(zhì)點期，動脈內(nèi)膜出現(xiàn)小黃點；Ⅱ期為脂質(zhì)條紋期，內(nèi)膜可見黃色條紋并含有脂滴；Ⅲ期為斑塊前期，內(nèi)膜和中膜平滑肌層之間形成脂核；Ⅳ期為粥樣斑塊期，脂質(zhì)池形成，內(nèi)膜結構破壞，動脈壁變形；Ⅴ期為纖維粥樣斑塊期，斑塊突入管腔并造成破壞，纖維結締組織增生、變性、壞死；Ⅵ期為復合病變期，纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化，附壁血栓形成[8]。血栓脫落導致血管阻塞，誘發(fā)器官缺血壞死，從而影響機體正常功能。

血脂代謝異常涉及TC、TG、LDL-C 的升高伴或不伴有HDL-C 的降低。AS 是一個受多因素影響的復雜病理過程，包括機械性、化學性、生物性等因素，其中血脂異常占重要地位。長期高脂血癥環(huán)境下，血液中的LDL-C 被氧化修飾成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），促使內(nèi)皮細胞和白細胞表面特性發(fā)生變化，與AS 形成和發(fā)展密切相關[9]。與LDL-C作用相反，HDL-C 被證實具有抗AS 的作用，通過將膽固醇從肝外組織轉運至肝臟內(nèi)代謝，減少超氧陰離子生成，保護內(nèi)皮細胞合成和釋放的NO 不受破壞[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，紅曲降低TC、TG、LDL-C 水平與阿托伐他汀相當，升高HDL-C 程度明顯優(yōu)于阿托伐他汀，提示其調(diào)脂功效強勁，改善血脂代謝異常效果滿意。

超聲IMT 檢查已被廣泛應用于臨床診療中，成為頸動脈粥樣硬化的早期敏感指標，與AS 嚴重程度正相關[11]。IMT 增加預示著顱內(nèi)動脈小血管發(fā)生病變，進而影響大腦微循環(huán)，致使腦血流量減少，產(chǎn)生彌漫性低灌注和慢性缺氧，增加腦血流灌注不足發(fā)生風險，最終引發(fā)腦卒中[12]。近年來的研究證實，IMT 增加不僅與腦血管事件相聯(lián)，與心血管事件的發(fā)生亦有緊密聯(lián)系[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，紅曲可顯著減輕頸動脈粥樣硬化病變，消退斑塊，作用優(yōu)于阿托伐他汀。

大量學者認為，炎癥反應是AS 的核心環(huán)節(jié)，參與該進程的核心通路主要涉及IL-1/TNF-α 信號轉導通路和IL-6 信號轉導通路[14]。IL-1β、IL-6 和TNF-α作為炎癥因子，其表達和釋放可誘導炎癥反應發(fā)生，加重血管內(nèi)皮細胞損傷，刺激平滑肌細胞增殖，導致斑塊進展。hs-CRP 在預測未來血管事件中的作用得到肯定，其鑒別意義與TC 和HDL-C 相似[15]。IL-8是一種強有力的炎癥因子，在AS 斑塊形成、破裂、出血和血栓形成中均發(fā)揮重要作用，對于臨床預后評估具有重要意義[16]。本研究結果表明，紅曲可顯著降低患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8水平，抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應，具有積極的抗炎作用。

綜上所述，紅曲具有降血脂、抗炎、抑制頸動脈粥樣硬化的作用，其改善HDL-C 及IMT 程度優(yōu)于阿托伐他汀。此外，鑒于紅曲在治療期間發(fā)生藥物不良反應的概率低于阿托伐他汀，且副作用較輕微，故建議嘗試長期服用紅曲替代阿托伐他汀治療AS 患者，以求收獲臨床滿意效果。