吳昱瑛， 黃麗芝， 張兆萍， 梁蘊儀， 陳益母， 鄭允玲，陳卓婷， 李堉成， 朱玲， 許麗綿

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續(xù)2 次或2 次以上發(fā)生在妊娠28 周以前的自然流產(chǎn)，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠[1]。RSA病因復(fù)雜，治療難度大，再發(fā)風(fēng)險與既往妊娠結(jié)局密切相關(guān)。西醫(yī)治療RSA 通常運用性激素、抗凝、免疫等相關(guān)藥物治療以及采用輔助生殖技術(shù)、手術(shù)等方式提高妊娠成功率。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療能改善RSA 患者的臨床癥狀和妊娠結(jié)局[2-3]。中醫(yī)治療RSA 安全有效且方式多樣，包括中藥湯劑、中成藥、中醫(yī)外治法等，但目前尚缺乏對本病中醫(yī)臨床診療現(xiàn)狀的流行病學(xué)調(diào)查，也缺乏對本病治療后再次妊娠患者安胎結(jié)局相關(guān)影響因素的多中心、大樣本臨床研究。本研究在中華中醫(yī)藥學(xué)會婦科分會立項，采用多中心橫斷面研究方法，調(diào)查中醫(yī)治療RSA 的現(xiàn)狀和RSA 患者再次妊娠后保胎成功率的影響因素，以期為RSA 的防治提供更多的參考依據(jù)。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用多中心橫斷面研究方法，以2019 年11 月至2022 年4 月在全國25 個省、自治區(qū)、直轄市共45 家參與本研究的醫(yī)療單位的門診部或住院部就診的RSA 患者為研究對象，采用分層隨機抽樣的方法，對各中心符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RSA患者進(jìn)行問卷調(diào)查，共回收問卷1 403份。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2022年版的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識》[1]和2016年版的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的中國專家共識》[4]中RSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是指連續(xù)發(fā)生2次及2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[5]、《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[6]及高等中醫(yī)藥院校十三五規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]擬定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述RSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為20～45 歲；③有生育要求，經(jīng)中醫(yī)、西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療，且臨床資料完善，知情并愿意配合完成本研究隨訪的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①確診RSA但未接受治療的患者；②有認(rèn)知障礙及精神疾病，或其他原因無法配合問卷調(diào)查的患者；③合并有心、腦、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)外科疾病的患者；④依從性差，拒絕接受調(diào)查，或聯(lián)系方式變更，未能接受調(diào)查的患者；⑤臨床資料不完善的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 調(diào)查問卷的制定 課題組在收集資料、文獻(xiàn)分析基礎(chǔ)上制訂了RSA 臨床流行病學(xué)調(diào)查問卷初稿，通過召開專家論證會進(jìn)行修訂，形成調(diào)查問卷，其內(nèi)容包括患者一般情況、就診時病情概要、病史、相關(guān)檢查、臨床診斷、治療、療效7個部分。經(jīng)專家論證會后對初稿進(jìn)行多次修改、補充，經(jīng)專家一致同意后，最終形成調(diào)查問卷終稿，在全國25 個省、自治區(qū)、直轄市的省級、市級、區(qū)/縣級醫(yī)院進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。

1.5.2 調(diào)查方法 于調(diào)查實施前召開會議，對參與本項目的所有調(diào)查員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括調(diào)查方法和技術(shù)平臺的使用、調(diào)查過程中的注意事項及判定標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一規(guī)定等。調(diào)查員為具備中醫(yī)婦科相關(guān)專業(yè)知識與臨床基礎(chǔ)的中醫(yī)婦科或中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科專業(yè)的主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師。本研究采用調(diào)查問卷形式收集病例，所用技術(shù)平臺為北京漢典制藥有限公司提供的“中醫(yī)婦科臨床流調(diào)數(shù)據(jù)中心”系統(tǒng)，所有數(shù)據(jù)錄入該系統(tǒng)，最終導(dǎo)入SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.5.3 問卷的相關(guān)定義 ①治療方式方面：中醫(yī)治療包括中藥湯劑、中成藥、中醫(yī)外治法，單純中醫(yī)治療是指使用以上任一中醫(yī)治療方式而無其他治療方式。西醫(yī)治療包括使用性激素類藥物、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)類藥物或療法以及抗凝藥物等，單純西醫(yī)治療是指使用以上任一西醫(yī)治療方式而無其他治療方式。中西醫(yī)結(jié)合治療是指使用上述任一中醫(yī)治療方式聯(lián)合任一西醫(yī)治療方式。②既往疾病史方面：包括解剖異常、內(nèi)分泌疾病、免疫異常等疾病史。解剖異常是指先天性或獲得性解剖異常，包括子宮平滑肌瘤、子宮畸形、宮腔粘連等；內(nèi)分泌疾病包括多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、糖尿病等；免疫相關(guān)疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等。

1.5.4 相關(guān)影響因素分析 分析RSA 患者的中醫(yī)治療概況，同時按中醫(yī)治療的使用情況，將RSA患者分為純中醫(yī)治療組和非純中醫(yī)治療組（包括中西醫(yī)結(jié)合治療或純西醫(yī)治療），通過單因素分析和多因素二分類Logistic 回歸分析探討RSA 患者使用中醫(yī)治療的影響因素；根據(jù)再次妊娠是否超過既往流產(chǎn)最長孕周，將再次妊娠的RSA 患者分為安胎成功組和安胎失敗組，通過單因素分析和多因素二分類Logistic 回歸分析探討RSA 患者再次妊娠安胎結(jié)局的影響因素。

大腸桿菌的基本特征：腸埃希氏菌通常稱為大腸桿菌，是 Escherich在1886年發(fā)現(xiàn)的，在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，一直被當(dāng)做正常腸道菌群的組成部分，認(rèn)為是非致病菌。直到20世紀(jì)中葉，才認(rèn)識到一些特殊血清型的大腸桿菌對人和動物有病原性，尤其對嬰兒和幼畜（禽），常引起嚴(yán)重腹瀉和敗血癥。

1.6 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；相關(guān)因素分析采用Logistic 回歸分析，利用Logistic 回歸分析構(gòu)建RSA 預(yù)測模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積值（AUC）評估RSA 患者再次妊娠后安胎結(jié)局的預(yù)測價值，AUC 數(shù)值越高，則模型的區(qū)分度越高。以，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 基本信息本研究采取紙質(zhì)版問卷填寫及線上系統(tǒng)錄入方式進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。共回收問卷1 403 份，定期由本中心的2 名工作人員分別對紙質(zhì)及線上更新的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，避免錯漏，定期反饋問題，經(jīng)各中心工作人員修改后再由本中心進(jìn)行復(fù)審，以提高問卷的合格率。剔除問卷內(nèi)容不完善、不符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)等不合格問卷42份，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的問卷1 361 份（即1 361 例RSA 患者），合格率為97.0%。1 361 份問卷中包含省級醫(yī)院1 022 份（75.1%），市級醫(yī)院229 份（16.8%），區(qū)/縣級醫(yī)院110份（8.1%）。

2.2 中醫(yī)（治療）應(yīng)用情況分析1 361 例患者中，采用中醫(yī)治療者1 353 例（99.4%），其中1 245 例（91.5%）患者口服中藥湯劑治療，663例（48.7%）患者口服中成藥治療；應(yīng)用中醫(yī)外治法者718 例（52.8%），其中227 例（16.7%）采用穴位敷貼治療，其次為耳針、針灸、艾灸、耳穴壓豆等。采用西醫(yī)治療者870 例（63.9%），其中應(yīng)用最多的是性激素治療，共752 例（55.3%）。采用中西醫(yī)結(jié)合治療者862例（63.3%）。結(jié)果見表1。

表1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者治療情況分析Table 1 Analysis of treatment methods for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.3 中醫(yī)治療相關(guān)因素分析

2. 3. 1 單因素分析 按中醫(yī)治療使用情況將1 361例患者分為純中醫(yī)治療491例和非純中醫(yī)治療（包括中西醫(yī)結(jié)合治療或純西醫(yī)治療）870 例。經(jīng)單因素分析，2 組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、就診醫(yī)院等級、既往疾病史等資料比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或，P＜0.01）。結(jié)果見表2。

表2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者中醫(yī)治療單因素分析Table 2 Univariate analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA） [例（%）]

2.3.2 多因素分析 基于單因素分析結(jié)果，將年齡、BMI、就診醫(yī)院等級等作為自變量，以是否單純應(yīng)用中醫(yī)治療為因變量，進(jìn)行多因素二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：患者BMI、就診醫(yī)院等級的，P值均小于0.05，根據(jù)回歸系數(shù)及OR值，表明應(yīng)用純中醫(yī)治療可能與患者BMI＞23.9 kg·m-2[OR=0.504，95%CI（0.295，0.820）]、就診單位為市級醫(yī)院[OR=0.327，95%CI（0.185，0.55）]相關(guān)。結(jié)果見表3。

表3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者中醫(yī)治療多因素二元Logistic回歸分析Table 3 Multivariate binary logistic regression analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.4 RSA患者再妊娠安胎結(jié)局相關(guān)因素分析

2. 4. 1 單因素分析 1 361 例RSA 患者中，再次妊娠者656例，根據(jù)患者再次妊娠是否超過既往流產(chǎn)最長孕周，分為安胎成功組529 例（80.6%）和安胎失敗組127 例（19.4%）。經(jīng)單因素分析，2 組患者的年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)、配偶有吸煙或飲酒嗜好比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或，P＜0.01），而2 組患者的BMI、就診醫(yī)院等級、治療方式比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者再妊娠安胎結(jié)局的單因素分析Table 4 Univariate analysis of the outcome of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）[例（%）]

2.4.2 多因素分析 基于單因素分析結(jié)果，將年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)等作為自變量，以安胎成功與否為因變量，以安胎成功作為參考類別，進(jìn)行多因素二元Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：患者年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)的，P值小于0.05，表明年齡[OR=1.137，95%CI（1.086，1.189）]、自然流產(chǎn)次數(shù)[OR=1.593，95%CI（1.313，1.934）]是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的危險因素。結(jié)果見表5。

2. 4. 3 年齡、流產(chǎn)次數(shù)對RSA 患者再次妊娠后安胎結(jié)局的診斷價值 根據(jù)Logistic 回歸分析結(jié)果，以RSA 患者再次妊娠后安胎失敗為臨床結(jié)局，構(gòu)建RSA 患者安胎結(jié)局臨床預(yù)測模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。結(jié)果顯示：年齡AUC 為0.702，臨界值為32.83 歲，自然流產(chǎn)次數(shù)AUC 為0.663，臨界值為2.5次，對于RSA患者再次妊娠后的安胎結(jié)局均有一定的診斷價值；二者聯(lián)合診斷價值高于單獨診斷（P＜0.01），聯(lián)合診斷AUC 為0.745，臨界值為0.208，預(yù)測RSA 患者安胎結(jié)局的敏感度為70.1%，特異度為73.2%。見表6和圖1。

圖1 年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)單獨及聯(lián)合診斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者再妊娠安胎結(jié)局的ROC曲線圖Figure 1 ROC curves of age，frequency of spontaneous abortions alone and in combination for the prediction of miscarriage-preventing outcomes of repregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

表6 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者再次妊娠后安胎結(jié)局影響因素的診斷價值分析Table 6 Analysis of diagnostic value of influencing factors for miscarriage-preventing outcomes of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

3 討論

3.1 RSA 患者中醫(yī)治療概況及影響因素分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇，其病因復(fù)雜，治療難度大，是臨床上困擾醫(yī)患的疑難病。中醫(yī)對本病的認(rèn)識歷史悠久，其中醫(yī)辨證分型、治法、用藥也不斷豐富、發(fā)展和深化，并廣泛應(yīng)用于臨床。本研究采用多中心、橫斷面研究方法，對全國25 個省、自治區(qū)、直轄市共45 家醫(yī)療單位的RSA 患者進(jìn)行問卷調(diào)查，共收集合格問卷1 361 份。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥療法在RSA 的治療中應(yīng)用廣泛，1 361 例RSA 患者中，99.4%的患者使用了中醫(yī)治療，其中36.1%的患者單純使用中醫(yī)治療，63.3%的患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療，遠(yuǎn)高于單純采用西醫(yī)治療者（0.6%），這可能與參與本次調(diào)查的醫(yī)院多為中醫(yī)醫(yī)院或綜合性醫(yī)院有關(guān)。中醫(yī)治療RSA 手段豐富多樣，其中口服中藥湯劑治療是本次研究中患者最主要的治療方式。中藥湯劑具有吸收好、藥效發(fā)揮迅速、組方靈活、副作用少、療效佳，并且可以根據(jù)患者病情變化靈活組方的優(yōu)點，為目前中醫(yī)臨床上最主要的用藥方式。此外，中成藥的應(yīng)用也較為普遍，占48.7%，主要在于其具有口感較佳、方便攜帶和服用的特點，容易被患者接受并長期服用。

采用中西醫(yī)結(jié)合治療的RSA 患者占63.3%，遠(yuǎn)高于單純使用中醫(yī)或西醫(yī)治療的比例。研究[9]發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明RSA 患者療效顯著，能有效改善患者的妊娠結(jié)局。王嵐[10]的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能提高患者保胎成功率和活產(chǎn)率，有效調(diào)節(jié)RSA 患者的免疫平衡。

中醫(yī)外治法由來已久，《婦人大全良方》云：“療妊娠二個月數(shù)墮胎法，灸膝下一寸，七壯?！北狙芯繎?yīng)用中醫(yī)外治法治療者718 例（52.8%），其中采用穴位敷貼治療者227 例（16.7%），采用耳針治療者118例（8.7%），還有針灸、艾灸等。相關(guān)研究[11-12]表明，穴位敷貼、針灸、艾灸等均能有效改善RSA 患者的臨床癥狀，降低流產(chǎn)率，臨床療效顯著。

本研究的單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、就診醫(yī)院等級、既往疾病史等是選擇單純中醫(yī)治療的影響因素。進(jìn)一步通過多因素二元Logistic 回歸分析，對是否單純應(yīng)用中醫(yī)治療的相關(guān)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)選擇單純應(yīng)用中醫(yī)治療與患者BMI（BMI＞23.9 kg·m-2）、就診單位為市級醫(yī)院相關(guān)。有研究者對RSA 患者的BMI 和代謝特征的研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖的RSA 患者糖代謝異常檢出率高，是RSA 發(fā)生的危險因素[13]。肥胖患者往往合并多囊卵巢綜合征（PCOS），PCOS中肥胖的比例超過20%～60%[14]。PCOS 常伴隨排卵障礙、內(nèi)分泌紊亂等，臨床上該類RSA 患者單純應(yīng)用中醫(yī)治療可能效果欠佳；而多項研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS 所致RSA 的患者療效較好。這可能是本研究發(fā)現(xiàn)超重或肥胖的患者單純應(yīng)用中醫(yī)治療相對較少的原因。

本研究結(jié)果顯示，各級醫(yī)院中醫(yī)治療應(yīng)用廣泛，但市級醫(yī)院的RSA 患者進(jìn)行單純中醫(yī)治療較區(qū)級醫(yī)院少，表明是否單純應(yīng)用中醫(yī)治療與就診醫(yī)院級別相關(guān)。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，城市社區(qū)居民對中醫(yī)藥服務(wù)的接受度越高，則中醫(yī)藥支出越高；同時發(fā)現(xiàn)患者對中醫(yī)藥服務(wù)的接受度受收入水平、年齡等因素影響。由此可見，是否選擇單純中醫(yī)治療受到患者和醫(yī)者對中醫(yī)治療的認(rèn)知、年齡、經(jīng)濟水平及就診醫(yī)院級別等多種因素影響。

3.2 RSA 患者安胎結(jié)局影響因素分析本研究的1 361 例患者中，再次妊娠的患者656 例，按再次妊娠是否超過既往流產(chǎn)最長孕周，分為安胎成功組（529 例）和安胎失敗組（127 例）。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、自然流產(chǎn)次、配偶有無吸煙或飲酒嗜好是RSA 患者再次妊娠后安胎成功與否的影響因素。進(jìn)一步通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的危險因素，這與以往多數(shù)研究結(jié)果相符[16-18]。隨著年齡增長，女性卵巢儲備功能下降，生育力下降，患者再次妊娠后安胎成功率較低。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，高齡是RSA 患者多次自然流產(chǎn)的獨立危險因素。也有回顧性研究[20]表明，女性30 歲以前發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險最低，30 歲之后顯著上升，45 歲以后流產(chǎn)的風(fēng)險可達(dá)50%以上；隨著既往流產(chǎn)次數(shù)的增加，再次妊娠失敗的風(fēng)險也隨著增加，僅有1 次流產(chǎn)史的女性，其再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險較低，連續(xù)2次自然流產(chǎn)后的婦女再次妊娠失敗率為25% ，而發(fā)生3 次及以上流產(chǎn)的女性，其流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險可高達(dá)40%以上。

臨床預(yù)測模型是通過賦予篩選出的影響因素相應(yīng)分值，計算總分并獲得概率預(yù)測值，以此評估結(jié)局事件的發(fā)生概率。本研究通過構(gòu)建RSA 患者安胎結(jié)局臨床預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)年齡越大，流產(chǎn)次數(shù)越多，安胎失敗的風(fēng)險越大。年齡、自然流產(chǎn)次對RSA 患者再次妊娠后安胎結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。

綜上所述，中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療RSA 應(yīng)用廣泛，中醫(yī)治療包括中藥湯劑、中成藥、中醫(yī)外治法等多種方式相互結(jié)合，單純中醫(yī)治療方式的選擇可能受患者BMI、就診醫(yī)院級別影響；年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)是RSA 患者再次妊娠后安胎失敗的重要危險因素，對安胎結(jié)局有一定的預(yù)測價值。

3. 3 展望與不足本研究為多中心橫斷面研究，覆蓋全國25 個省、自治區(qū)、直轄市，但所納入的醫(yī)院以中醫(yī)醫(yī)院居多，調(diào)查人員大多為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師，在RSA 治療方案的選擇上傾向中醫(yī)治療，可能造成研究結(jié)果存在一定誤差。下一步應(yīng)納入更多綜合性醫(yī)院甚至西醫(yī)院的病例，以獲得更為全面的中醫(yī)治療的應(yīng)用情況分析。此外，因本研究涉及全國多個中心，而RSA 患者妊娠結(jié)局的隨訪周期較長，隨訪脫落率高，本次研究只分析RSA 患者安胎結(jié)局的影響因素，未能將活產(chǎn)率作為本研究的結(jié)局指標(biāo)納入分析，對于RSA 患者妊娠結(jié)局的影響因素等仍有待后期進(jìn)一步隨訪和研究，以提高RSA 患者妊娠結(jié)局影響因素的證據(jù)質(zhì)量。

（致謝：衷心感謝參與本研究的45家醫(yī)療單位及各位專家和研究人員對本研究的大力支持！）