馮敏瑤， 羅冬強， 潘梓珊， 程南方， 季兵

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.佛山市中醫(yī)院，廣東佛山 528000；3.廣東祈福醫(yī)院，廣東廣州 511495）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心?。╟oronary heart disease，CHD），是老年患者最常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，可導致心肌缺血、缺氧，從而出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死甚至心源性猝死等不良后果，已成為嚴重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題 之 一[1]。 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的重要手段，可重建血運，解除冠脈痙攣，具有穩(wěn)定性高、創(chuàng)傷小及療效顯著等特點[2]。但由于對疾病負擔的擔憂以及手術經濟負擔等因素的影響，臨床發(fā)現(xiàn)PCI 術后的患者更容易罹患焦慮、抑郁等心理障礙[3]，其機制目前大多認為與PCI 術后介導的5-羥色胺（5-HT）[4]、下丘腦-垂體-腎上腺軸中的血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）等[5-6]的異常表達有關。國外研究[7]表明，PCI 術后患者并發(fā)焦慮、抑郁的發(fā)病率分別可高達74%和65%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁狀態(tài)可嚴重影響PCI術后患者的短期療效與長期預后，甚則可增加術后死亡風險[8]；同時，焦慮、抑郁狀態(tài)會增加各種心血管疾病的發(fā)生率，兩者形成惡性循環(huán)[9]。2014年的一份美國心血管聲明指出焦慮抑郁作為冠心病發(fā)生的獨立危險因子，應加以臨床重視，當冠心病患者發(fā)生焦慮、抑郁時需同步診療[10]。然而，目前PCI術后患者焦慮、抑郁狀態(tài)主要治療方案為冠心病二級預防聯(lián)合精神類藥物治療及心理輔導等，但該方案也存在一些不足，如患者治療依從性及遠期治療效果較差、部分抗焦慮抑郁藥物易產生耐受，甚至可能增加心血管不良事件發(fā)生率等[9]。

近年來，多項臨床研究[11-15]證實中醫(yī)藥在改善譫妄、焦慮等精神情緒疾病方面具有良好的效果，充分顯示了中醫(yī)藥治療的多靶點、多方位、多層次調節(jié)優(yōu)勢。黃連溫膽湯具有清熱化痰、行氣解郁、寧心安神、活血化瘀的功效，在冠心病、焦慮癥、抑郁癥等疾病治療中多有應用[16-18]，但暫無報道分析其對PCI術后合并焦慮抑郁狀態(tài)患者的臨床療效?；诖?，本研究旨在通過分析黃連溫膽湯對冠心病PCI術后合并焦慮抑郁狀態(tài)患者的中醫(yī)證候積分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分、西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分及血清5-HT、BDNF 水平的影響，評估其臨床療效，探討其臨床應用價值，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用前瞻性隨機對照研究方法，選取2020 年10 月至2022 年12 月佛山市中醫(yī)院收治的120 例冠心病PCI 術后合并焦慮抑郁患者為研究對象，按照就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各60 例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過佛山市中醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《內科學》[19]、《經皮冠狀動脈介入術后中西醫(yī)結合心臟康復專家共識》[20]中有關冠心病PCI 術后的診斷標準；參照《中國精神障礙分類與診斷標準》[21]中有關焦慮抑郁狀態(tài)的診斷標準。

1. 2. 2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)內科學》[22]及《經皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術前后抑郁和（或）焦慮中醫(yī)診療專家共識》[23]中的胸痹心痛（痰瘀阻滯型）的辨證標準，主癥：胸痛，胸悶；次癥：氣短，心悸，神疲乏力，面色少華，口唇紫暗，頭暈耳鳴，口干心煩；舌脈表現(xiàn)：舌暗、有瘀斑瘀點，脈弦滑。具有主癥及次癥超過2項，結合舌脈，即可診斷。

1. 3 納入標準①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②病程至少1年；③年齡＜75歲，性別不限；④PCI術后生命體征平穩(wěn)；⑤神志清楚，能配合研究；⑥自愿參加本研究并簽署了相關知情同意書的患者。

1. 4 排除標準①不符合上述納入標準的患者；②正在接受精神類藥物治療的患者；③合并有肺、肝、腎、免疫、血液等重要系統(tǒng)嚴重疾病的患者；④合并有其他可能對研究結果有影響的相關疾病的患者；⑤已知對本研究所用藥物過敏的患者；⑥存在精神意識障礙，不能配合研究的患者；⑦依從性差，未按規(guī)定方案進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 根據《穩(wěn)定性冠心病基層診療指南（2020 年）》[24]給予患者常規(guī)冠心病PCI 術后二級預防治療，包括予阿司匹林（100 g/d）、氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板聚集，阿托伐他?。?0 mg/d）調脂穩(wěn)斑，予黛力新（氟哌噻噸美利曲辛片；規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg；每次1片，每天3 次）抗焦慮抑郁，高血壓、糖尿病等合并癥給予相應的藥物治療。連續(xù)治療6周后評價療效。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯(lián)合黃連溫膽湯加減治療。方藥組成：黃連6 g、竹茹9 g、枳實6 g、半夏9 g、陳皮6 g、生姜6 g、茯苓10 g、丹參10 g、郁金10 g、炙甘草6 g。隨癥加減：心悸甚者加龍骨、牡蠣；胸悶甚者加薤白；氣虛甚者加黨參、黃芪；瘀血甚者加桃仁、赤芍；失眠甚者加五味子、酸棗仁。上述中藥均由佛山市中醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，用1 000 mL純凈水煎取300 mL 藥汁，分2 次于早晚飯后溫服，每次150 mL。連續(xù)治療6周后評價療效。

1.6 觀察指標

1. 6. 1 相關量表評分 包括漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分、西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分。其中，HAMA 評分主要用于評估患者的焦慮狀態(tài)（分值范圍為0～56 分），分值越高，提示患者的焦慮狀態(tài)越嚴重；HAMD 評分主要評估患者的抑郁狀態(tài)（分值范圍為0～68 分），分值越高，提示患者的抑郁狀態(tài)越嚴重；SAQ 評分主要用于評估患者的機體功能（滿分為100 分），分值越高，提示患者的機體功能情況越好。觀察2 組患者治療前后HAMD 評分、HAMA評分、SAQ評分的變化情況。

1.6.2 血清學指標檢測 分別于治療前和治療后早晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心后取血清，運用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）水平，試劑盒由上海烜雅生物科技有限公司提供。

1.6.3 中醫(yī)證候評分 參照相關文件內容[25-26]制定中醫(yī)證候分級量化評分表，按癥狀嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，其中主癥分別賦值0、2、4、6 分，次癥分別賦值0、1、2、3 分。觀察2組患者治療前后主癥評分和次癥評分的變化情況。

1.7 療效評價標準參照相關文件內容[25-26]制定療效評價標準，采用尼莫地平法計算療效指數(shù)（中醫(yī)證候積分減少率）：中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。具體療效評價標準：顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%；無效：臨床癥狀無明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本，t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本，t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用，χ2檢驗；均采用雙側檢驗，以，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 2組患者脫落退出情況及基線資料比較研究過程中，9 例患者因個人原因要求退出試驗（其中觀察組5 例、對照組4 例），5 例患者失訪（其中觀察組2 例、對照組3 例），最終觀察組和對照組各有53 例患者完成全部療程的治療。表1 結果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、合并癥、獨立危險因素等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease

2.2 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療6 周后，觀察組的總有效率為88.68%（47/53），對照組為69.81%（37/53）；組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with anxiety and depression afterpercutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease [例（%）]

2.3 2組患者治療前后相關量表評分比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的HAMA 評分、HAMD評分、SAQ 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的HAMA評分和HAMD 評分均較治療前下降（P＜0.05），SAQ 評分均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對HAMA 評分和HAMD 評分的下降作用及對SAQ 評分的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后相關量表評分比較Table 3 Comparison of the scores of relevant scales between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

表3 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后相關量表評分比較Table 3 Comparison of the scores of relevant scales between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組SAQ評分63.47±7.72 71.13±8.94①63.91±8.01 82.96±11.65①②時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例53 53 53 53 HAMA評分16.69±3.85 11.83±2.01①16.89±4.00 7.11±1.19①②HAMD評分16.17±3.24 11.43±1.96①16.06±3.27 6.70±1.05①②

2. 4 2組患者治療前后血清BDNF、5-HT 水平比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者血清BDNF、5-HT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清BDNF、5-HT 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對血清BDNF、5-HT 水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）水平比較Table 4 Comparison of the levels of serum brainderived neurotrophic factor（BDNF），5-hydroxytryptamine（5-HT）between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment （±s）

表4 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）水平比較Table 4 Comparison of the levels of serum brainderived neurotrophic factor（BDNF），5-hydroxytryptamine（5-HT）between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.05，與對照組治療后比較

BDNF/（μg·L-1）25.15±4.46 33.66±5.78①24.97±4.56 46.09±7.70①②組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例53 53 53 53 5-HT/（μg·L-1）83.70±10.08 99.41±12.70①84.17±9.93 124.76±18.44①②

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表5結果顯示：治療前，2 組患者的主癥評分和次癥評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的主癥評分和次癥評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對主癥評分和次癥評分的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后主癥評分和次癥評分比較Table 5 Comparison of the scores of primary symptoms and secondary symptoms between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

表5 2組冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后合并焦慮抑郁患者治療前后主癥評分和次癥評分比較Table 5 Comparison of the scores of primary symptoms and secondary symptoms between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.05，與對照組治療后比較

次癥評分15.72±1.96 8.25±1.21①15.91±2.05 5.43±0.97①②組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例53 53 53 53主癥評分17.42±2.21 9.58±1.49①17.34±2.28 6.08±1.11①②

3 討論

冠心病經皮冠狀動脈介入（PCI）術后并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能與血脂水平和ω-3 脂肪酸代謝異常[27]、炎癥機制[28]、自主神經功能障礙及遺傳、行為因素等有關，目前主要接受的觀點為5-羥色胺水平[4]、下丘腦-垂體-腎上腺軸機制[29]。在下丘腦-垂體-腎上腺軸的機制中，成熟腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是由腦源性神經營養(yǎng)因子前體（proBDNF）合成的神經營養(yǎng)蛋白。既往研究[30]認為焦慮、抑郁與BDNF 下調有關，其原因在于BDNF 結合酪氨酸激酶B 受體（TrkB）后成為“獎勵信號”可加強突觸傳遞，proBDNF 結合人神經營養(yǎng)素受體P75（p75NTR）后成為“懲罰信號”可誘導神經元細胞凋亡及抑制神經突觸再生，從而引起焦慮、抑郁的發(fā)生。該病的西醫(yī)治療措施主要為精神類藥物干預及心理輔導治療，但臨床應用過程具有一定的局限性和片面性，如長期單獨使用易出現(xiàn)因耐受而導致療效減弱，以及長期用藥具有成癮性，后期可出現(xiàn)戒斷反應、停藥綜合征[31]，甚至可增加心血管事件風險等[5]。

中醫(yī)學認為，冠心病PCI術后合并焦慮抑郁狀態(tài)屬于“胸痹”“郁證”等范疇，且胸痹與郁證之間可相互影響。疾病初期常以痰濁瘀阻、肝氣郁滯等實證為主，日久氣機逆亂，損傷正氣，可現(xiàn)虛實夾雜之證，病位可在肝、心、腎、脾，其中以肝、心、脾失調最常見。情志失調，肝失疏泄，久之則肝郁化火，痰熱擾心，心神不安，故可見焦慮抑郁；脾失健運，痰濁內生，瘀阻心脈，故可見胸痹心痛。由此可見，氣滯、痰凝、血瘀是“胸痹”與“郁證”的共同病機，兩者可互相影響，互為因果。因此，治宜行氣化痰、活血化瘀。

本研究所用的黃連溫膽湯中，半夏性辛溫，可燥濕化痰、降逆散痞、和胃止嘔；黃連性苦寒，可燥濕化痰、涼血止痛、開郁除熱；兩者合用，辛開苦降，清熱燥濕，共為君藥。竹茹清熱化痰，除煩和胃；陳皮理氣行滯，祛濕消痰；郁金行氣解郁，清心涼血；枳實理氣化痰，除煩止嘔，除痞消氣；茯苓利水滲濕，寧心安神，健脾補中；丹參活血化瘀；生姜調和脾胃；甘草調和諸藥。諸藥合用，可清膽和胃、寧心解郁、清熱燥濕、理氣化痰[32]。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授亦曾提出治胸痹當兼顧扶正與祛邪，注重心脾，治心宜先溫膽，膽通則心安，補益心氣宜在健脾[33]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃連溫膽湯中的半夏可降低血清甘油三酯、總膽固醇的含量，且具有鎮(zhèn)靜安神作用；黃連的有效成分黃連素可調節(jié)血脂，改善代謝異常；茯苓可以上調血清5-羥色胺（5-HT）水平，具有抗焦慮作用，可延長睡眠時間；郁金可調脂，減少動脈斑塊，抑制核因子-κB信號通路，從而抑制炎癥反應的發(fā)生，發(fā)揮抗焦慮抑郁的作用；甘草可保護心肌細胞，治療冠心病，還能通過抑制海馬神經的損傷以抗焦慮抑郁[34-35]。

本研究結果顯示，治療6周后，觀察組的總有效率為88.68%（47/53），對照組為69.81%（37/53），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分及中醫(yī)證候評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示在常規(guī)西藥治療的基礎上聯(lián)用黃連溫膽湯治療能有效改善患者焦慮抑郁狀態(tài)，增強臨床療效；同時，觀察組治療后的西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分及血清5-HT、BDNF 水平均明顯高于對照組，提示在常規(guī)西藥治療的基礎上聯(lián)用黃連溫膽湯治療能上調血清BDNF、5-HT 水平，減輕患者心理應激，減少術后心絞痛發(fā)作，提高患者生活質量。通過上述研究，提示黃連溫膽湯可能的作用機制是通過上調血清5-HT、BDNF 的表達，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動，從而發(fā)揮抗焦慮抑郁作用，但其具體機制仍需進一步探討。

綜上所述，采用黃連溫膽湯治療PCI術后合并焦慮抑郁狀態(tài)患者，不僅能提高臨床療效，還可以改善焦慮抑郁狀態(tài)，提高血清BDNF、5-HT 水平，提高患者生活質量。但考慮本研究樣本量較少，觀察時間較短，且缺少遠期療效觀察，故確切的結論仍有待進一步深入研究加以證實。