陳曼逸， 蔡藝貞， 周嘉澄， 郭紅

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

皮層下動脈硬化性腦病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）又稱進行性皮層下血管性腦病，是目前臨床上較為常見的小血管性癡呆，1894 年賓斯旺格（Binswanger）最早對本病進行了報道，故臨床也稱Binswanger 病[1]。SAE 是指老年人大腦動脈硬化導致大腦深部組織供血不足，由于大腦深層血液供應不足進一步導致大腦半球深層白質(zhì)彌漫性脫髓鞘改變、腦白質(zhì)變性，但皮層及弓狀纖維常保留，嚴重情況下會導致認知功能障礙的一種慢性疾病。其病變主要累及皮質(zhì)下深部白質(zhì)（如側(cè)腦室周圍、半卵圓中心）等，病理改變多為對稱性，常伴有腦萎縮，大腦半球深部白質(zhì)及底節(jié)區(qū)可見多發(fā)性腔梗灶，由于腦室周圍白質(zhì)長期慢性缺血、缺氧引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突裸露，甚至出現(xiàn)軟化、壞死等改變。相關調(diào)查結果顯示SAE 的發(fā)病與性別差異無關，男女患病率大致相等；但發(fā)病率隨年齡增長而升高，且大多發(fā)生在50歲以上老年人群中，老年人中SAE發(fā)病率在1%～5%之間[2]。隨著我國人口老齡化趨勢的不斷加劇，血管性癡呆（vascular dementia，VD）患者逐年增長。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，VD 的患病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），而SAE 正是VD 的主要類型之一[3]。其臨床特點多為伴有高血壓的中老年人出現(xiàn)進行性癡呆，起病隱匿，逐漸加重，疾病初期的主要臨床癥狀較輕，可僅表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀，如頭暈頭痛、失眠、耳鳴、眼花、情緒不穩(wěn)定、注意力不集中并容易出現(xiàn)疲勞等，其后癥狀逐漸增多并日趨明顯，最常見的是進行性記憶障礙、認知功能障礙（簡單計算出錯、答非所問）、精神衰退、言語不清、輕度精神錯亂、情感和人格改變（表情淡漠、妄想），進而發(fā)生偏癱、偏盲、肢體無力、失語等神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀，病情可緩解和反復發(fā)作。目前針對SAE 尚無臨床特效藥，相關臨床研究的西藥也僅起輔助及延緩癥狀加重的作用，而中醫(yī)對此研究也甚少?；诖?，筆者結合本研究組周嘉澄教授的既往有關補虛通竅湯或補氣通絡法治療VD 的相關臨床研究[4-5]自擬益氣通絡活血湯，觀察其聯(lián)合西藥丁苯酞軟膠囊共同治療SAE 的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結合治療方法比單純西藥治療能夠取得更好的臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2021年12 月在廣東省第二中醫(yī)院白云分院腦病呼吸科住院部及門診部就診且符合氣虛血瘀型SAE 診斷標準的患者，共68 例。采用單盲、分層隨機化方法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各34 例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過廣東第二中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標準 參照《神經(jīng)病學（第七版）》[6]（人民衛(wèi)生出版社）、《神經(jīng)科醫(yī)生手冊》[7]（人民衛(wèi)生出版社）及1990 年Bennett D A 等[8]提出的SAE的臨床診斷標準：①有腦血管病高危危險因素（高血壓首選）；②符合皮質(zhì)下癡呆的神經(jīng)心理學改變特征，輕癥患者可不一定表現(xiàn)為癡呆，可僅表現(xiàn)為對周圍環(huán)境失去興趣，言語減少，活動減少，理解力、判斷力、計算力、記憶力下降，視空間功能障礙；③存在1個或多個腦血管病的局限性神經(jīng)癥狀和體征，如錐體束征、錐體外系損害、假性球麻痹、小腦系統(tǒng)受損及帕金森綜合征等；④具備典型的CT 或MRI 影像學改變，包括大腦額、枕、頂及側(cè)腦室及半卵圓中心脫髓鞘改變，腦萎縮，腦室對稱性擴大，基底節(jié)及深部白質(zhì)多發(fā)性腔隙性腦梗死；⑤血管性癡呆辨證量表（SDSVD）評分≥7 分，1 分≤臨床癡呆評估量表（CDR）評分＜3 分，長谷川癡呆量表（HDS）評定文盲＜16分、小學＜20分、中學或以上＜24分。

1. 2. 2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)臨床診療術語·疾病部分（GB/T16751.1-1997）》[9]及《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[10]（湖南科技出版社）制定氣虛血瘀型的辨證標準：①主癥：智能減退，認知力、判斷力、記憶力減退，表情遲鈍，氣短乏力，語言不利；②次癥：少氣懶言，口干不欲飲，面色晦暗，肌膚甲錯；③舌脈：舌質(zhì)暗，伴或不伴有瘀點、瘀斑，舌下脈絡瘀曲，脈沉澀或結代。

1. 3 納入標準①滿足上述SAE 的西醫(yī)診斷標準；②年齡在50～80 歲之間，性別不限；③中醫(yī)證型為氣虛血瘀型；④無合并心、肝、肺、腎等重要臟器嚴重并發(fā)癥；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①大腦皮層或皮層下大面積腦梗死（梗死直徑≥1.5 cm）的患者；②存在失語、失明、失聰、失用、失認及重度癡呆（CDR評分＝3分）等交流障礙而影響認知功能評價的患者；③對治療藥物過敏以及不能口服藥物的患者。

1.5 脫落與剔除標準①在接受藥物治療的過程中出現(xiàn)了與藥物相關的不良反應，影響了治療繼續(xù)進行的患者；②因個人原因放棄本研究治療的患者；③依從性差，未按照擬定療程及要求劑量服用藥物以及失聯(lián)的患者。

1.6 治療方法

1. 6. 1 常規(guī)治療 所有入組患者均接受常規(guī)檢查，包括身高、體質(zhì)量、心率、血壓、血氧飽和度等生命體征檢測，完善頭顱CT 或MRI 檢查（1 個月內(nèi)有做過頭顱CT 或MRI 檢查者可不做），完善生化指標、三大常規(guī)（血、尿、大便）、凝血功能、心電圖等檢查。根據(jù)基礎疾病情況給予2組患者相同的常規(guī)治療，如控制血壓、控制血糖、調(diào)脂穩(wěn)斑及抗血小板聚集等。

1.6.2 對照組 在常規(guī)基礎疾病治療的基礎上加用丁苯酞軟膠囊口服治療。用法：丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20050299），口服，每日3 次，每次200 mg。20 d 為1 個療程，療程結束后評價臨床療效。

1.6.3 治療組 在對照組的基礎上聯(lián)合益氣通竅活血湯治療。益氣通竅活血湯的藥物組成：潞黨參30 g、黃芪30 g、石菖蒲20 g、遠志12 g、郁金12 g、桃仁10 g、紅花10 g、赤芍15 g、川芎15 g、丹參15 g、雞血藤20 g、地龍10 g、黃精10 g、柏子仁10 g、炙甘草6 g、大棗3枚。上述中藥均由廣東省第二中醫(yī)院白云分院中藥房提供。每天1 劑，用400 mL 水煎煮濃縮至200 mL，于每日早餐后溫服。20 d為1個療程，療程結束后評價臨床療效。

1. 7 觀察指標（1）療效性指標：分別于治療前和治療20 d 后觀察2 組患者的SDSVD 評分、CDR評分和HDS 評分的變化情況。（2）安全性指標：試驗過程中，觀察2組患者有可能發(fā)生的任何不良反應癥狀，并按照實際情況記錄癥狀的嚴重程度、有無采取處理措施以及是否需要停藥及終止試驗等措施。

1.8 療效評定標準參照田金洲等[11]制定的《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準（研究用）》中的療效評定標準，采用尼莫地平法計算療效指數(shù)：療效指數(shù)（中醫(yī)證候積分減少率）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。具體評定標準：顯效：療效指數(shù)≥62%；有效：32% ≤療效指數(shù)＜62%；無效：療效指數(shù)＜32%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1. 9 統(tǒng)計方法將收集到的數(shù)據(jù)輸入Excel 表格，導入SPSS數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）以均數(shù)與標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對，t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本，t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用，χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2 組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程的治療。對照組34例患者中，男17例，女17例；其中，患有高血壓31 例，糖尿病9 例；文盲4 例，小學畢業(yè)11 例，初中畢業(yè)10 例，高中畢業(yè)9 例；平均年齡為（68.2± 12.4）歲。治療組34 例患者中，男18例，女16例；其中，患有高血壓30例，糖尿病10 例；文盲5 例，小學畢業(yè)10 例，初中畢業(yè)10 例，高中畢業(yè)9例；平均年齡為（69.0±11.7）歲。2 組患者的性別、年齡、文化程度、基礎疾病等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后SDSVD 評分、CDR 評分和HDS 評分比較表1～表3 結果顯示：治療前，2 組患者的SDSVD 評分、CDR 評分和HDS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療20 d 后，2 組患者的SDSVD 評分和CDR評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），HDS 評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對SDSVD評分和CDR 評分的降低作用及對HDS 評分的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，組間治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或，P＜0.01）。

表1 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者治療前后血管性癡呆辨證量表（SDSVD）評分比較Table 1 Comparison of the scores of Scale for the Differentiation of Syndromes of Vascular Dementia（SDSVD）between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

表1 2組皮層下動脈硬化性腦病（SAE）患者治療前后血管性癡呆辨證量表（SDSVD）評分比較Table 1 Comparison of the scores of Scale for the Differentiation of Syndromes of Vascular Dementia（SDSVD）between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例34 34治療前13.71±3.00 13.50±3.17治療后7.77±2.01①9.44±2.39①差值5.94±2.36②4.06±2.31， t值5.080， P值0.000

表2 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者治療前后臨床癡呆評估量表（CDR）評分比較Table 2 Comparison of Clinical Dementia Rating（CDR）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

表2 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者治療前后臨床癡呆評估量表（CDR）評分比較Table 2 Comparison of Clinical Dementia Rating（CDR）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，與治療前比較；②，P＜0.05，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例34 34治療前1.65±0.49 1.65±0.49治療后0.87±0.38①1.12±0.54①差值0.78±0.46②0.53±0.31， t值2.320， P值0.020

表3 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者治療前后長谷川癡呆量表（HDS）評分比較Table 3 Comparison of Hasegawa Dementia Scale（HDS）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

表3 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者治療前后長谷川癡呆量表（HDS）評分比較Table 3 Comparison of Hasegawa Dementia Scale（HDS）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例34 34治療前19.06±2.86 19.15±2.84治療后25.88±3.71①23.18±3.22①差值6.82±3.12②4.03±2.32， t值6.170， P值0.000

2.3 2組患者臨床療效比較表4結果顯示：治療20 d 后，治療組的總有效率為97.10%（33/34），對照組為61.76%（21/34）；組間比較，治療組的總有效率（χ2檢驗）和總體療效（秩和檢驗）均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組皮層下動脈硬化性腦?。⊿AE）患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE） [例（%）]

2. 4 安全性評價治療期間，2 組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應和終止試驗病例，具有較高的安全性。

3 討論

皮層下動脈硬化性腦病（SAE）是一種特殊的缺血性腦血管病，常見于老年人群，約占我國老年人口的2%[12]，是目前血管性認知功能障礙的主要原因之一。本病起病隱匿，進展相對緩慢，其病理基礎主要是高血壓、深部小血管動脈硬化，使血管壁增厚、管腔狹窄，導致血液滯流、切應力改變等，繼而造成血管內(nèi)膜受損；或血管內(nèi)壓力增加，血管擴張，內(nèi)膜通透性增加，使巨分子低密度脂蛋白、血漿成份滲入內(nèi)膜下，由單核細胞衍變而成的巨噬細胞和平滑肌細胞補充受損內(nèi)膜，導致該處內(nèi)膜增生，脂肪酸酯聚集，變成為泡沫細胞，然后死亡；進而導致血管壁缺血、玻璃樣變、壞死，再引起血管狹窄、閉塞或破裂，最終導致深部小動脈周圍淋巴細胞及組織細胞浸潤、腦組織缺血缺氧壞死[13]。SAE 病變主要分布在皮質(zhì)下的深部白質(zhì)中，而弓形神經(jīng)纖維（處于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處的纖維）則一般不受損害或常常保留完整。本病早期癥狀不明顯，可不表現(xiàn)出癡呆，僅出現(xiàn)頭痛、頭暈、視物模糊、耳鳴、失眠及肢體麻木等輕微癥狀，進而逐漸發(fā)展成漸進性認知障礙，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)以精神癥狀作為首發(fā)癥狀，常伴有運動、感覺、視力、反射障礙等神經(jīng)體征及感知、行為異常等，使患者日常行為能力嚴重受限、無法自理，從而嚴重地影響患者的生活質(zhì)量并且給患者家屬帶來沉重的家庭負擔。目前，SAE的治療尚處于研究階段，缺乏臨床特效治療藥物，多數(shù)臨床研究推薦的西藥以改善腦部缺血區(qū)微循環(huán)、提高代謝、促進受損腦細胞的神經(jīng)功能恢復為主，以丁苯酞軟膠囊[14-15]這類藥物多見。中醫(yī)藥方面，對于SAE 的治療目前尚處于研究探索階段。

SAE 可歸屬于中醫(yī)“癡呆”“健忘”的范疇。中醫(yī)學認為，氣虛運血無力，血行難以上承于頭顱，則腦竅失養(yǎng)，髓海不足，故可見癡呆之癥。唐代藥王孫思邈在《千金翼方·養(yǎng)老大例》中云：“人年五十以上，陽氣日衰，損與日至，心力漸退，忘前失后……視聽不穩(wěn)……萬事零落?！闭J為人體年過半百，陰陽失調(diào)，機體開始衰敗，脾胃皆現(xiàn)氣虛，脾為后天之本，脾虛即后天虧虛，氣血生化無源，氣虛則清陽不升，不能濡養(yǎng)頭目，則可見頭昏、頭痛等癥?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》提出：“血在上善忘”“血在上則忘”；清代醫(yī)家王清任在《醫(yī)林改錯》中指出：“氣血凝滯……如同做夢一樣”“凡有瘀血也令人善忘”；清代醫(yī)家唐宗海在《血證論·瘀血》亦言：“瘀血攻心，頭暈，神氣昏迷，不省人事”。以上論述均說明了瘀血阻礙心腦氣機，腦神之氣不通，腦髓失養(yǎng)，神機失用，可令人癡呆、善忘。因此，本病病機總以虛為本，以瘀血為標，虛實夾雜，從而形成氣虛血瘀之證。筆者依據(jù)SAE 的病因病機特點，結合本研究組周嘉澄教授的臨床經(jīng)驗，采用益氣通竅活血法，以通竅活血湯為基本方，自擬益氣通竅活血湯，用于氣虛血瘀型SAE 患者的治療，取得令人滿意的療效。

益氣通竅活血湯由潞黨參、黃芪、石菖蒲、遠志、郁金、桃仁、紅花、赤芍、川芎、丹參、雞血藤、地龍、黃精、柏子仁、炙甘草、大棗等中藥組成。方中潞黨參具有補中益氣、安神益智的功效，現(xiàn)代藥理研究[16]表明，其可通過調(diào)節(jié)氣體信號分子和抑制神經(jīng)炎癥因子進而改善慢性腦缺血導致的認知功能障礙。黃芪具有健脾補中、益氣升陽的作用，藥理研究[17-18]表明，黃芪可以抑制氧自由基對大鼠腦組織的損害，從而改善腦缺血再灌注。石菖蒲-遠志藥對具有寧心安神、開竅益智的作用，有利于腦內(nèi)細胞的正常代謝，從而改善老年性癡呆的癥狀[19-20]；石菖蒲-郁金藥對具有行氣解郁、開竅醒神作用，臨床研究證實菖蒲郁金湯治療老年癡呆癥可取得較好的療效[21-23]。桃仁紅花煎中的桃仁、紅花可活血化瘀，川芎可活血行氣，赤芍能散瘀止痛，藥理研究[24]表明，桃仁紅花煎可以改善血管性癡呆模型大鼠的記憶力及認知力；臨床上用于治療血管性癡呆頗有成效[25]。丹參有活血止痛、寧心安神等功效，可以通過相關生物學信號通路干預血管性癡呆從而修復已遭破壞的腦部血管，進而改善血管性因素誘發(fā)的癡呆[26]。雞血藤有補血、活血、通絡作用，現(xiàn)代藥理研究[27]表明，雞血藤具有鎮(zhèn)靜催眠、抗氧化及抗凋亡作用進而能有效改善認知學習障礙。黃精、地龍配伍具有補氣血、益肝腎作用，錢紅月等[28]在對自然衰老的小鼠學習記憶及海馬神經(jīng)凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，黃精、地龍配伍能很好地起到預防老年癡呆及抗衰老的作用。同時，年老癡呆患者多有心神不寧表現(xiàn)，加用柏子仁可養(yǎng)心安神；炙甘草、大棗既能補中益氣、化生氣血，又能調(diào)和藥性。諸藥合用，共同發(fā)揮益氣活血通竅之功效。

本研究以血管性癡呆辨證量表（SDSVD）、臨床癡呆評估量表（CDR）及長谷川癡呆量表（HDS）作為觀察指標。SAE屬于小血管性癡呆，臨床上多以上述癡呆量表來評估患者的疾病嚴重程度。SDSVD 量表是一種用于評估血管性癡呆的辨證量表，該量表由中國中醫(yī)科學院針灸研究所的劉景榮教授等于2002 年開發(fā)，是基于中醫(yī)辨證思想而開發(fā)的一種評估工具，主要包括癥狀、中醫(yī)舌診及脈診等方面的評估內(nèi)容，可以幫助醫(yī)生更全面、系統(tǒng)地評估血管性癡呆患者的病情，指導臨床中醫(yī)辨證治療。CDR 量表由Hughes 等于1982 年開發(fā)，是目前用于評估癡呆癥狀的較為常用的評估工具之一，該量表包括記憶、定向力、判斷能力、社交能力、家務能力和個人護理能力等6個部分，對這些方面進行評估，可以確定患者是否存在認知能力和生活能力受損，并根據(jù)評分結果以確定癡呆的嚴重程度。HDS 量表由日本醫(yī)生長谷川秀夫于1974 年開發(fā)，是一種簡單易行、操作簡便的評估工具，適用于老年人認知功能的篩查和評估，該量表主要包括30 個問題，涉及記憶、注意力、定向力、計算力等方面的能力評估。SDSVD 量表、CDR 量表和HDS 量表在臨床和科研中被廣泛應用[29-30]，可以用于血管性癡呆癥狀的診斷、疾病進展的監(jiān)測和治療效果的評估等方面。

本研究結果顯示：治療20 d 后，治療組的總有效率為97.10%（33/34），對照組為61.76%（21/34）；組間比較，治療組的總有效率（χ2檢驗）和總體療效（秩和檢驗）均明顯優(yōu)于對照組，且治療組對SDSVD 評分、CDR 評分和HDS 評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或，P＜0.01）。結果表明益氣活血通竅湯聯(lián)合丁苯酞軟膠囊比單純用丁苯酞軟膠囊治療更能有效改善氣虛血瘀型SAE 患者的臨床癥狀，延緩患者認知、記憶及情感等各方面功能的衰退，提高患者的日常生活質(zhì)量，且無明顯不良反應，具有較高的安全性，可為氣虛血瘀型SAE 患者的治療開辟新的方向。