趙亞偉,張 嬌,牛雙月,蘇志偉,張 睿,劉 欣

(1. 河北省中醫(yī)院,河北 石家莊 050011;2. 河北中醫(yī)藥大學(xué),河北 石家莊 050011)

帕金森病是臨床上第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,患者常以運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體顫動(dòng)、肢體僵直、姿勢(shì)步態(tài)異常、嗅覺減退、自身感覺障礙、認(rèn)知功能減退等臨床表現(xiàn)就診[1-2]。本病的主要病因目前尚未明確,但已被證實(shí)與多種因素密切相關(guān),例如年齡、生存環(huán)境的改變、運(yùn)動(dòng)減少、基因突變、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙、炎癥和免疫反應(yīng)等[3]。該病病理改變主要包括兩大特征,首先是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失變性,其次是神經(jīng)元細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)路易小體[4]。隨著疾病的進(jìn)展,臨床癥狀的加重,患者及家屬往往需要承擔(dān)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。帕金森病在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫病”范疇[6], 其病因病機(jī)與辨證分型尚未有統(tǒng)一認(rèn)知,故針對(duì)其中醫(yī)藥治療存在多樣性。筆者搜索《中華醫(yī)典》治療顫病的古籍處方,并對(duì)其進(jìn)行整理后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,探究古籍處方治療該病的規(guī)律,以期為現(xiàn)代中醫(yī)治療帕金森病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源和篩選 采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式,對(duì)《中華醫(yī)典》治療顫病處方進(jìn)行檢索。

1.2檢索策略 中文檢索詞主要有“顫病”“顫證”“震顫”“顫掉”“亸曳”等。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合帕金森病的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);有關(guān)中藥治療帕金森病的名醫(yī)醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案、固定方加減的研究等;有具體藥物名稱、療效確切且組成完整的內(nèi)服湯劑。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 組成不完整、無具體藥物的湯劑;診斷及治療不明確的方劑;資料嚴(yán)重缺失影響判斷的研究。

1.5數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 搜索《中華醫(yī)典》內(nèi)符合要求的治療顫病的古籍處方,由研究者將處方藥物信息錄入EXCEL 表格,建立起帕金森病的數(shù)據(jù)庫。參考《中華人民共和國藥典》[7], 對(duì)中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,例如“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”、“清半夏”規(guī)范為“半夏”、“黑順片”統(tǒng)一為“附子”等。

1.6數(shù)據(jù)分析 使用中醫(yī)輔助平臺(tái),采用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析和K-means算法聚類分析等技術(shù)手段,對(duì)治療顫病的方劑處方進(jìn)行組方規(guī)律分析。

2 結(jié) 果

2.1用藥頻次 本研究錄入438首處方中,涉及563味中藥,使用平臺(tái)中藥物頻次功能,統(tǒng)計(jì)處方中涉及藥物的出現(xiàn)頻次,由高到低將藥物頻次進(jìn)行排序,頻次>50次(高頻用藥)的包括甘草、人參、當(dāng)歸、川芎、防風(fēng)、白術(shù)、茯苓、附子、天麻、麻黃、細(xì)辛、黃芪、白芍、地黃、茯神、麝香、羌活、半夏、牛膝、遠(yuǎn)志、五味子共21味。各高頻用藥情況見表1。

表1 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中核心組合藥物組成情況

2.2用藥四氣五味情況 規(guī)范后的處方所涉及的藥物四氣、五味的累計(jì)頻次雷達(dá)圖見圖1及圖2。563味中藥中,四氣使用頻率最高的是溫性(1 856次,49.47%),其次為平性(817次,21.78%)和寒性(698次,18.60%);五味使用頻率最高的是甘味(1665次,32.95%),其次是辛味(1831次,31.02%)和苦味(1 665次,28.21%),見圖3。

圖1 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中藥物四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖2 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中藥物五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖3 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中中藥四氣五味使用情況

2.3用藥歸經(jīng)情況 563味中藥的歸經(jīng)分布以脾、心、肺、肝等經(jīng)為主。見圖4。

圖4 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中 563味中藥歸經(jīng)頻次

2.4基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律 在438首處方563味中藥中,篩選頻次在44次以上的藥物組合,得到33條數(shù)據(jù),其中藥物頻次排列前十的中藥組合為“川芎、細(xì)辛、防風(fēng)”“茯神、人參、地黃”“川芎、麻黃、防風(fēng)”“細(xì)辛、防風(fēng)”“獨(dú)活、防風(fēng)”等,見表2。將支持度高于5%,10%,18%所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示,可以看出隨著支持度的增加,核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系凸顯,見圖5。

圖5 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中核心藥物網(wǎng)絡(luò)化展示

表2 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心藥物組合頻次排列前十的中藥組合(支持度為10%)

2.5基于K-means算法的聚類分析 將聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為6,即將本次納入統(tǒng)計(jì)的藥物處方分為6類,類似于6個(gè)核心類方,點(diǎn)擊平臺(tái)中“核心組合”功能,并將其數(shù)據(jù)結(jié)果導(dǎo)出,得到6組中藥組合,見表3。為避免該平臺(tái)的聚類算法的偏差,將聚類分析的結(jié)果結(jié)合專業(yè)判斷,將 K-means 算法與回歸模型相結(jié)合顯示聚類的效果,根據(jù)聚類圖選擇聚類圖中分類清晰、重疊少、聚類越明顯的數(shù)據(jù),見圖6。

圖6 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方基于K-means算法與回歸模型相結(jié)合的聚類情況

表3 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中基于K-means算法的核心藥物組合

3 討 論

《素問·至真要大論》記載:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝?！币虼斯湃苏J(rèn)為顫病病機(jī)為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),病位主要涉及肝腎,乙癸同源,水不涵木,肝腎虧虛,下虛則高搖,肝之陰血濡養(yǎng)筋脈,肝陰虛損則筋脈不得濡養(yǎng)?！蹲C治準(zhǔn)繩》記載:“顫振也,振動(dòng)也,筋脈約束不住而莫能任持,風(fēng)之象也?！闭J(rèn)為顫病的發(fā)病原因主要責(zé)之為內(nèi)外風(fēng)邪。明代醫(yī)家孫一奎在《赤水玄珠·顫振》闡述顫病病機(jī)在于虛實(shí)夾雜,責(zé)之于肝木火盛、痰火上擾加之腎陰虧損。清代醫(yī)家張璐在《張氏醫(yī)通》一書中比較系統(tǒng)地總結(jié)了顫病病因病機(jī),認(rèn)為不外乎肝脾腎虧虛為本,風(fēng)、火、痰、瘀夾雜為標(biāo)?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)顫病病因病機(jī)有相對(duì)統(tǒng)一的認(rèn)知,認(rèn)為本病多由肝腎虧虛,肝氣不疏,脾失健運(yùn),風(fēng)火痰瘀,又或者因外毒襲腦,脈絡(luò)失養(yǎng)而致[8]。莊禮興教授認(rèn)為帕金森病患者大多屬肝氣內(nèi)動(dòng),肝木橫逆犯脾土,脾主四肢肌肉,因此內(nèi)動(dòng)之氣散于肢體,從而肢體出現(xiàn)拘急顫動(dòng)[9]。李果烈教授認(rèn)為本病當(dāng)屬風(fēng)寒濕熱等外邪內(nèi)侵,加之年老體虛、久病傷陰引動(dòng)內(nèi)風(fēng)而致,所以李果烈教授在治療時(shí)多以涼肝養(yǎng)血滋陰熄風(fēng)為主[10]。裘昌林教授認(rèn)為本病病位在腦髓,脾腎兩臟為根,肝臟為標(biāo),腦髓失養(yǎng),肢體筋脈失去濡養(yǎng)而致顫動(dòng),因此裘昌林教授在治療本病時(shí)多以滋陰息風(fēng)湯為底方,用以填精益髓、平肝熄風(fēng)解痙,加以隨證調(diào)整用藥,益氣健脾、活血化瘀、行氣解郁、平肝熄風(fēng)貫穿治療疾病的始終[11]。孫忠義等[12]同樣認(rèn)為顫病病機(jī)多屬肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)合并多種因素導(dǎo)致氣血虧虛,不能濡養(yǎng)筋脈。

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果分析看出,《中華醫(yī)典》古籍治療顫病處方中使用頻率較高的藥物為甘草、人參、當(dāng)歸、川芎、防風(fēng)、白術(shù)、茯苓、附子、天麻等補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)止痙藥物。甘草為豆科植物甘草的干燥根莖,其藥效為補(bǔ)脾益氣,緩急止痛,止咳化痰,調(diào)和諸藥等[13],味甘則能緩急,脾主四肢肌肉,故甘草能夠緩解帕金森病患者肌張力增高的癥狀。炎癥反應(yīng)參與多巴胺神經(jīng)元變性死亡[14],而甘草的成分主要為黃酮類和三萜皂苷類,三萜皂苷類具有更好的抗炎作用,而黃酮類對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有良好的保護(hù)作用[15]。人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒁鏆鈴?fù)脈、生津養(yǎng)血、補(bǔ)脾益肺、安神益智等功效,因此人參被世人稱為“藥中之王”?！侗静菥V目拾遺》中記載人參可以“利四肢頭目”,故人參可以緩解帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。現(xiàn)代研究表明,人參具有抗炎、抗氧化、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用[16],人參皂苷可通過抑制1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、ROS-NF-κB通路、核因子-κB磷酸化等途徑發(fā)揮抗炎、抗氧化、保護(hù)多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞作用[17],這些作用提示人參存在多靶點(diǎn)治療帕金森病的可能。當(dāng)歸是傘形科植物當(dāng)歸的干燥根,具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功效。血有濡養(yǎng)及化神兩個(gè)主要作用,《素問·八正神明論》中記載:“血?dú)庹?人之神,不可不謹(jǐn)養(yǎng)?！币虼搜闳说木癫趴梢猿涫?人的筋脈肉骨才能得以正常發(fā)揮功能[18]。當(dāng)歸通過補(bǔ)血活血雙向調(diào)節(jié),使得血脈充盛,血脈充盛則筋骨肌肉得以濡養(yǎng),肢體僵直、顫動(dòng)得以改善?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸內(nèi)含有藁本內(nèi)酯、阿魏酸和當(dāng)歸多糖等多種成分,相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示高濃度當(dāng)歸注射液對(duì)帕金森病體外模型細(xì)胞的保護(hù)作用最佳,且能夠明顯減少帕金森病大鼠黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失[19-20]。川芎活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò),其有效成分發(fā)揮作用的治療機(jī)制包括改善供血障礙及大腦的血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化作用和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等[21]。防風(fēng)內(nèi)的有效成分之一升麻素苷可以通過核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶依賴性等信號(hào)通路來防治帕金森病[22-23]。白術(shù)既可治肝風(fēng),還可以健脾益中。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)-黃芪-枳實(shí)藥對(duì)可通過PI3K-Akt、Hepatitis B等信號(hào)通路治療便秘等帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀[24]。茯苓的主要成分為多糖類、三萜類,具有抗腫瘤、刺激免疫應(yīng)答以及抗氧化等作用[25];其有效成分茯苓多糖可增強(qiáng)MPTP誘導(dǎo)帕金森病小鼠紋狀體內(nèi)的抗氧化酶活性,減少紋狀體內(nèi)自由基含量,其可以通過保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮抗帕金森病的作用[26]。張良書[27]報(bào)道,附子可提高帕金森綜合征患者腦內(nèi)多巴胺的含量。天麻素是天麻的有效成分之一,天麻素可通過干預(yù)TLR4/NF-κB通路減輕帕金森模型鼠的炎癥反應(yīng),起到神經(jīng)保護(hù)作用[28]。

通過關(guān)聯(lián)分析可以看出,川芎、細(xì)辛、防風(fēng),茯神、人參、地黃等藥物在治療帕金森病時(shí)關(guān)系最為密切。聚類分析處方中,核心組方1平肝熄風(fēng),核心組方2祛風(fēng)通絡(luò),核心組方3補(bǔ)氣健脾,核心組方4活血通經(jīng)、補(bǔ)益肝腎,核心組方5養(yǎng)陰止痙,核心組方6溫陽通經(jīng)、補(bǔ)血柔肝。臨床上根據(jù)顫證的兼證表現(xiàn)加減用藥,結(jié)合顫證的病因病機(jī)一一對(duì)應(yīng),從而發(fā)揮治療效果。

綜上所述,數(shù)據(jù)挖掘分析《中華醫(yī)典》中治療顫病的古籍處方能夠客觀反映古代醫(yī)家治療顫病的規(guī)律,為現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療帕金森病提供一定的參考價(jià)值,并拓展了臨床思路。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷更新對(duì)帕金森病的認(rèn)知,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)顫病的研究也在不斷深入和發(fā)展,因此可以將古代醫(yī)家治療顫病的規(guī)律與現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)師個(gè)人治療帕金森病的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)相結(jié)合,更好的發(fā)揮中醫(yī)藥治療帕金森病的作用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。